Дуфастон таблетки вкриті плівковою оболонкою по 10 мг блістер 14 шт

Фармакодинаміка

Механізм дії. Дидрогестерон є селективним гестагеном, який заміщає деякі функції прогестерону. Як гестаген, дидрогестерон виключно впливає тільки на ендометрій, слизову оболонку піхви та цервікального каналу.

Дидрогестерон не пригнічує овуляцію. Це означає, що можливість запліднення яйцеклітини у невагітних при прийомі дидрогестерона зберігається.

Дидрогестерон і його метаболіти не мають термогенних властивостей. У жінок в постменопаузі зі збереженої маткою замісна терапія естрогенами призводить до підвищеного ризику розвитку гіперплазії ендометрія і раку ендометрія. Додавання прогестагенів може запобігти надмірний ризик.

Циклічне додавання дидрогестерона жінкам, у яких ендометрій був стимульований естрогеном, переводить його в фазу секреції.

Дидрогестерон не має маскулінізірующего або вірилізуючий властивостей. Дидрогестерон не має анаболічних або кортікоідних властивостей.

Клінічна ефективність і безпеку

Підтримка лютеїнової фази при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ). Проведено подвійне сліпе, з подвійною маскуванням, рандомізоване багатоцентрове дослідження за участю двох паралельних груп для порівняння ефективності, безпеки та переносимості дидрогестерона для перорального застосування в дозі 30 мг/добу і інтравагінального мікронізованого прогестерону в капсулах в дозі 600 мг/добу для підтримки лютеїнової фази при застосуванні технологій запліднення in vitro (LOTUS I).

Головна мета дослідження - продемонструвати не меншу ефективність перорального дидрогестерона в порівнянні з піхвовим мікронізованим прогестероном з точки зору наявності серцевих скорочень у плода на 12-му тижні гестації (10-й тиждень вагітності) - досягнута.

У досліджуваній популяції пацієнтів частота настання вагітності, підтвердженої на 12-му тижні гестації (10-й тиждень вагітності), склала 37,6 і 33,1% в групах дидрогестерона і мікронізованого прогестерону відповідно. Різниця в частоті настання вагітності між двома групами склала 4,7 (95% довірчий інтервал (ДІ) -1,2; 10,6).

У вибірці суб'єктів дослідження для оцінки безпеки (тисяча двадцять дев'ять суб'єктів дослідження, які отримали хоча б одну дозу досліджуваного препарату) випадки небажаних явищ, що виникли під час терапії, про які повідомлялося найчастіше, були ідентичними в обох досліджуваних групах.

У зв'язку з характером досліджуваного показання і досліджуваної популяції пацієнтів певну кількість ранніх абортів / викиднів очікувано, особливо до 12-го тижня гестації (10-го тижня вагітності), оскільки прогнозований показник частоти настання вагітності в цей період становить близько 35%.

Профіль безпеки, що відзначався в цьому дослідженні, відповідав очікуваному, враховуючи встановлений профіль безпеки дидрогестерона, а також досліджувану популяцію пацієнтів і досліджуване показання.

Фармакокінетика. На відміну від прогестерону, дидрогестерон НЕ виводиться з сечею у вигляді прегнандіолу. Таким чином, зберігається можливість визначити секрецію ендогенного прогестерону по екскреції прегнандіолу.

При пероральному застосуванні в середньому 63% дози виводиться з сечею. Повне виведення відбувається через 72 ч. Основним його метаболітом є 20-альфа-дигідродидрогестерон (ДГД), що виділяється з сечею у зв'язаному з глюкуроновою кислотою стані. Загальною властивістю всіх метаболітів є збереження структури 4,6-дієн-3-она вихідної речовини та відсутність 17-альфа-гідроксилювання, що пояснює відсутність у дидрогестерона естрогенного і андрогенного ефектів.

Після перорального застосування дидрогестерону концентрація в плазмі крові ДГД значно вище, ніж вихідної речовини. Співвідношення AUC становить близько 30.

Дидрогестерон швидко абсорбується. C _max дидрогестерона і ДГД досягається через 0,5-2,5 год.

Нерегулярні менструальні цикли; ендометріоз; дисменорея; безпліддя, викликане лютеїнової недостатністю; підтримка лютеїнової фази при застосуванні врт; загрозливий і звичний аборт, пов'язаний з прогестероновой недостатністю.

Дуфастон можна застосовувати як циклічне доповнення до терапії естрогенами у жінок з інтактною маткою:

• для попередження гіперплазії ендометрія в період менопаузи;
• при дисфункціональних маткових кровотечах;
• при вторинній аменореї.

Дози, схема і тривалість лікування можуть коригуватися в залежності від тяжкості порушення і індивідуального клінічної відповіді пацієнта.

Нерегулярні менструальні цикли. Тривалість циклу 28 днів може бути досягнута шляхом призначення 1 таблетки Дуфастон на добу з 11-го по 25-й день циклу.

Ендометріоз. Від 1 до 3 таблеток Дуфастон на добу з 5-го по 25-й день циклу або протягом усього циклу. Дози, кратні 10 мг/добу, слід розподілити рівномірно протягом доби. Рекомендується призначити максимальну дозу на початковому етапі лікування.

Дисменорея. Від 1 до 2 таблеток Дуфастон на добу з 5-го по 25-й день циклу. Дози, кратні 10 мг/добу, слід розподілити рівномірно протягом доби. Рекомендується призначити максимальну дозу на початковому етапі лікування.

Безпліддя, викликане лютеїнової недостатністю. 1 таблетка Дуфастон на добу з 14-го по 25-й день циклу. Це лікування слід продовжити протягом мінімум 6 послідовних циклів. Рекомендується продовжити лікування протягом перших місяців вагітності в тих же дозах, що і для звичного аборту.

Підтримка лютеїнової фази при застосуванні ДРТ. 1 таблетка Дуфастон 3 рази на добу (30 мг/добу). Лікування починають з дня забору ооцитів і продовжують протягом 10 тижнів, якщо вагітність підтверджується.

Загроза викидня. Початкова доза: 4 таблетки Дуфастон відразу, потім по 1 таблетці Дуфастон кожні 8 ч. Дози, кратні 10 мг/добу, слід рівномірно розподілити протягом доби. Рекомендується призначити максимальну дозу на початковому етапі лікування.

Якщо симптоми не зникають або знову з'являються під час лікування, дозу необхідно підвищувати на 1 таблетку Дуфастон кожні 8 ч.

Після зникнення симптомів ефективну дозу необхідно зберегти протягом 1 тижня, далі її можна поступово знизити. Якщо симптоми з'являються знову, лікування повинно бути негайно відновлено з встановленої ефективної дозуванням.

Звичний викидень. Лікування необхідно розпочати до зачаття. 1 таблетка Дуфастон на добу до 20-го тижня вагітності, після чого можна поступово знижувати дозу.

Якщо симптоми загрози переривання вагітності з'являються під час лікування, то терапію слід продовжити, як це описано в разі загрози аборту.

Дисфункциональное маткова кровотеча. 2 таблетки Дуфастон протягом 5-7 днів в поєднанні з естрогеном.

Через кілька днів після закінчення такого лікування з'явиться кровотеча відміни.

З метою профілактики подальшого виникнення кровотечі Дуфастон призначають по 1 таблетці на добу з 11-го по 25-й день циклу.

У разі кістозної геморагічної метропатіі призначають 1 таблетку Дуфастон на добу з 11-го по 25-й день циклу.

У деяких випадках може виявитися необхідним призначення естрогену протягом першої половини циклу. Через кілька днів після припинення такого лікування з'явиться кровотеча відміни.

Таке лікування слід продовжити протягом декількох циклів.

Вторинна аменорея. Для лікування одночасно необхідно призначити естроген. Естроген призначають з 1-го по 25-й день циклу, з 11-го по 25-й день в поєднанні з 1 таблеткою Дуфастон на добу.

Для створення передумов для подальших циклів терапію починають на 5-й день після початку кровотечі шляхом призначення естрогенів (з 5-го по 25-й день). Дуфастон 10 мг призначають з 11-го по 25-й день.

Для попередження гіперплазії ендометрія в період менопаузи. Протягом кожного 28-денного циклу терапії естрогенами беруть тільки естроген протягом перших 14 днів і протягом наступних 14 днів приймають 1 або 2 таблетки, що містять 10 мг дидрогестерону, додатково до терапії естрогенами. У разі дозування 10 мг дидрогестерону 2 рази на добу таблетки слід розподілити протягом доби. Кровотеча відміни зазвичай виникає при застосуванні дидрогестерона.

Застосування комбінованої терапії естрогеном і прогестогеном у жінок в постменопаузі необхідно обмежити мінімальною ефективною дозою і мінімальним терміном для досягнення терапевтичного мети, а також періодично слід переглядати ризики для кожної жінки (див. Особливості застосування).

Спосіб застосування. Для перорального прийому. При застосуванні високих доз таблетки повинні бути рівномірно розподілені для прийому протягом доби.

Діти. Через недостатність даних про безпеку та ефективність застосування Дуфастон у дітей не рекомендується призначати препарат цій категорії пацієнтів.

Недиагностированное вагінальна кровотеча; наявні серйозні захворювання печінки або наявність важких захворювань печінки в минулому, якщо показники функції печінки не нормалізувалися; слід враховувати протипоказання до застосування естрогенів, коли вони застосовуються в поєднанні з прогестагенами, такими як дидрогестерон; встановлена гіперчутливість до активної речовини або будь-якого іншого компоненту препарату; встановлені або підозрювані прогестагензавісімие новоутворення (наприклад менінгіома).

Лікування з метою підтримки лютеїнової фази при застосуванні ДРТ слід припинити, якщо діагностований аборт / викидень.

При застосуванні дидрогестерона в клінічних дослідженнях згідно з показаннями без лікування естрогенами найчастіше повідомлялося про наступні побічні реакції: головний біль / біль голови, нудота, менструальні порушення і біль / чутливість молочних залоз.

Наступні побічні реакції спостерігалися з нижче приведеній частотою в клінічних дослідженнях застосування дидрогестерону (n = 3483) за показаннями без лікування естрогенами та по спонтанним повідомленнями: часто (≥1 / 100, 1/10); нечасто (≥1 / 1000, 1/100); рідко (≥1 / 10 000, 1/1000).

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи): рідко - збільшення в розмірах прогестагензавісімих новоутворень (наприклад менінгіоми) *.

Кров і лімфатична система: рідко - гемолітична анемія *.

Психічні порушення: нечасто - депресивний настрій.

Імунна система: рідко - реакції гіперчутливості.

Нервова система: часто - головний біль і мігрень; нечасто - запаморочення; рідко - сонливість.

Травний тракт: часто - нудота; нечасто - блювання.

Гепатобіліарна система: нечасто - порушення функції печінки, що супроводжуються слабкістю, нездужанням, жовтяницею і болем в животі.

Шкіра та підшкірні тканини: нечасто - алергічний дерматит (наприклад висип, свербіж і кропив'янка); рідко - ангіоневротичний набряк *.

Репродуктивна система і молочні залози: часто - менструальні порушення (в тому числі метрорагія, менорагія, оліго- / аменорея, дисменорея та нерегулярні менструації), біль в молочних залозах / чутливість молочних залоз; рідко - припухлість молочних залоз.

Загальні симптоми та місцеві реакції: рідко - набряки.

Обстеження: нечасто - збільшення маси тіла.

* Побічні реакції зі спонтанних повідомлень, які не відзначаються в клінічних дослідженнях, внесені в графу «рідко» на основі того, що верхня межа 95% ДІ частоти оцінюється не вище 3 / г, де х = 3483 (загальна кількість суб'єктів спостереження в клінічних дослідженнях) .

Дослідження LOTUS I по підтримці лютеїнової фази при застосуванні ДРТ (див. Фармакологічні властивості, Фармакодинамика): найчастіше повідомлялося про такі небажані явища: вагінальна кровотеча, нудота, біль під час процедур, головний біль, біль в животі та біохімічна вагітність. Єдиним небажаним явищем, яке виникло під час терапії і відзначалися в обох групах, було вагінальна кровотеча, зафіксоване у ≥2% суб'єктів.

Побічні реакції, асоційовані з естроген-прогестагенну лікуванням (див. Особливості застосування та інструкції для медичного застосування препаратів естрогену):

• рак молочної залози, гіперплазія і карцинома ендометрія, рак яєчника **;
• венозна тромбоемболія;
• інфаркт міокарда, ІХС, ішемічний інсульт.

** Застосування монотерапії естрогеном або комбінованої естроген-прогестагеновой замісної гормональної терапії (ЗГТ) було асоційоване з дещо підвищеним ризиком діагностики раку яєчника (див. ОСОБЛИВІ Показання). Метааналіз 52 епідеміологічних досліджень показав підвищений ризик розвитку раку яєчника у жінок, які отримували ЗГТ, у порівнянні з жінками, ніколи не застосовували ЗГТ (RR 1,43; 95% ДІ 1,31-1,56). У жінок у віці 50-54 роки, які застосовували ЗГТ протягом 5 років, результат показав один додатковий випадок на 2000 пацієнтів. У близько 2 з 2000 року жінок у віці 50-54 роки, які не застосовували ЗГТ, діагностований рак яєчника за 5-річний період.

Перед початком застосування дидрогестерону для лікування патологічного кровотечі слід виключити органічну причину кровотечі.

У перші місяці лікування можуть виникати проривні кровотечі або кров'яні виділення. Якщо проривна кровотеча або кров'янисті виділення виникають через деякий час лікування або тривають після закінчення лікування, слід встановити причину, в тому числі в разі необхідності виключити злоякісне новоутворення ендометрія шляхом проведення біопсії ендометрія.

Якщо будь-яка з наступних порушень відбувається вперше або погіршується при застосуванні препарату, має бути розглянуто питання про припинення лікування:

• дуже сильний головний біль, мігрень або симптоми, які можуть вказувати на ішемію головного мозку;
• Значне підвищення артеріального тиску;
• поява венозної тромбоемболії.

У разі звичного або загрозливого аборту необхідно визначити та контролювати під час лікування життєздатність плоду, щоб переконатися, що вагітність триває і ембріон живий.

Стани, що вимагають контролю. Відомо, що на наступні окремі випадки можуть впливати статеві гормони, і тому під час вагітності або при застосуванні статевих гормонів може розвинутися або погіршитися: холестатичнажовтуха, герпес вагітних, важкий свербіж, отосклероз, порфірія, депресія і аномальні показники функції печінки, викликані гострим або хронічним печінковим захворюванням. Якщо будь-яка з цих станів присутній або з'являлося раніше і / або погіршувався в період вагітності або попереднього лікування гормонами, пацієнт повинен перебувати під ретельним наглядом. Необхідно враховувати, що ці стани можуть рецидивувати або погіршитися під час терапії дидрогестероном, тому слід розглянути припинення терапії в таких випадках.

Пацієнткам з депресією в анамнезі слід перебувати під ретельним наглядом. Якщо важка депресія рецидивує, лікування дидрогестероном слід припинити.

Наступні застереження стосуються застосування дуфастон за показаннями «для попередження гіперплазії ендометрія в період менопаузи». Див. Також попередження в інструкціях для медичного застосування препаратів естрогенів.

Для купірування постменопаузальних симптомів ЗГТ слід застосовувати виключно у випадках, коли симптоми негативно впливають на якість життя. У всіх випадках необхідно ретельно оцінювати користь і ризик ЗГТ не рідше 1 разу на рік. ЗГТ слід продовжувати тільки в тому випадку, якщо користь перевищує ризик.

Докази щодо ризиків, пов'язаних з ЗГТ для лікування передчасної менопаузи, обмежені. Завдяки низькому рівню абсолютного ризику у жінок молодого віку баланс між користю і ризиком в цій групі може бути більш сприятливим, ніж у жінок більш старшого віку.

Медичне обстеження / подальше медичне спостереження. Перед початком ЗГТ або при її відновленні після перерви необхідно зібрати повний особистий і сімейний анамнез. З огляду на дані анамнезу, а також протипоказання і застереження до прийому препарату, слід провести об'єктивне обстеження пацієнтки (включаючи обстеження органів тазу і огляд молочних залоз). Під час лікування рекомендується проводити періодичні огляди, частота і характер яких залежать від індивідуальних особливостей пацієнтки. Жінок слід проінформувати, про які зміни в молочних залозах вони повинні повідомляти лікаря або медсестри (див. Нижче «Рак молочної залози»). Обстеження молочних залоз, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад мамографію, слід проводити відповідно до діючої практики скринінгу з урахуванням індивідуальних клінічних потреб пацієнтки.

Гіперплазія і карцинома ендометрія. У жінок з інтактною маткою ризик виникнення гіперплазії і карциноми ендометрія підвищується при тривалій монотерапії естрогенами. Залежно від тривалості лікування і дози естрогену ризик може бути від 2 до 12 разів вище, ніж у жінок, які не беруть естроген. Після припинення терапії естрогенами цей ризик зберігається щонайменше протягом 10 років. Додавання прогестагенів, таких як дидрогестерон, циклічно протягом не менше 12 днів на місяць / 28-денний цикл або у вигляді постійної комбінованої естроген-прогестагеновой терапії у жінок зі збереженою маткою може запобігти надмірний ризик, асоційований з ЗГТ тільки естрогеном.

Проривні кровотечі та кров'янисті виділення можуть виникати протягом перших місяців лікування. Якщо проривні кровотечі або кров'яні виділення виникають після призначення терапії протягом деякого часу або якщо вони тривають і після закінчення лікування, показано подальше обстеження. Це може означати, що необхідно провести біопсію ендометрія, щоб виключити злоякісність.

Рак молочної залози. Всі наявні дані свідчать про підвищений ризик розвитку раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенну терапію, і, можливо, навіть при застосуванні ЗГТ тільки естрогеном. Цей ризик залежить від тривалості застосування ЗГТ.

Комбінована естроген-прогестагенну терапія: рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження Women's Health Initiative (WHI) і епідеміологічні дослідження показали підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які приймають естроген-прогестагенну ЗГТ протягом 3 або більше років. Після припинення лікування цей підвищений ризик зберігається принаймні протягом 5 років. ЗГТ, особливо естроген-прогестагенну комбінована терапія, підвищує щільність мамографічних зображень, що може негативно вплинути на радіологічне виявлення раку молочної залози.

Рак яєчника. Рак яєчника виникає значно рідше раку молочної залози. Епідеміологічні дані, отримані в результаті широкого метааналізу, показали, дещо підвищений ризик у жінок, які приймають монотерапію естрогеном або комбінацію естрогену з прогестагеном як ЗГТ; цей ризик проявляється протягом 5 років застосування і знижується з часом після припинення терапії. Деякі інші дослідження, в тому числі WHI, показали, що застосування комбінованої ЗГТ може бути пов'язано з таким же або дещо нижчим ризиком (див. Побічна дія).

Венозна тромбоемболія. ЗГТ пов'язана з 1,3-3-кратним підвищенням ризику венозної тромбоемболії, тобто тромбозу глибоких вен або легеневої емболії. Виникнення такої події більш імовірно на першому році ЗГТ, ніж пізніше.

Пацієнти з відомими тромбофіліческіе станами мають підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії, і ЗГТ може підвищити цей ризик. Тому ЗГТ протипоказана цій групі пацієнток.

Загальновизнаними факторами ризику венозної тромбоемболії є застосування естрогенів, похилий вік, великі хірургічні втручання, тривала іммобілізація, ожиріння (індекс маси тіла 30 кг / м ^2), вагітність / післяпологовий період, системний червоний вовчак та рак. Немає єдиної думки щодо можливої ролі варикозного розширення вен у виникненні венозної тромбоемболії.

Як і у всіх пацієнтів в післяопераційний період, профілактичні заходи необхідно розглянути для запобігання венозної тромбоемболії після хірургічного втручання. Якщо планове оперативне втручання вимагає подальшої тривалої іммобілізації, рекомендується тимчасово припинити ЗГТ за 4-6 тижнів до операції. Поки жінка не відновить повну рухливість, відновлювати лікування не слід.

Жінкам без венозної тромбоемболії в особистому анамнезі, але при наявності в анамнезі у родичів першого ступеня тромбозу в молодому віці можна запропонувати скринінг після ретельного обговорення його обмежень (тільки частина тромбофіліческіх дефектів може виявлятися при скринінгу). Якщо встановлений тромбофіліческіе дефект пов'язаний з тромбозом у членів сім'ї або дефект пов'язаний з серйозною аномалією (наприклад недостатність антитромбіну, протеїну S або протеїну С або комбінація дефектів), ЗГТ протипоказана.

У жінок, які вже отримують постійну антикоагулянтну терапію, слід ретельно зважити користь і ризик ЗГТ.

Якщо венозна тромбоемболія розвивається після початку терапії, прийом препарату слід припинити. Пацієнток слід проінформувати, що їм необхідно негайно звернутися до лікаря при виникненні потенційних тромбоемболічних симптомів (наприклад хворобливий набряк ноги, раптовий біль в грудях, задишка).

ІХС. У рандомізованих контрольованих дослідженнях не виявлено доказів захисту від інфаркту міокарда у жінок з або без ІХС, які отримують комбіновану естроген-прогестагенну терапію або ЗГТ тільки естрогеном.

Комбінована естроген-прогестагенну терапія: відносний ризик виникнення ІХС при ЗГТ незначно підвищений. Оскільки базовий абсолютний ризик ІХС в значній мірі залежить від віку, кількість додаткових випадків ІХС через застосування естрогенів-прогестагенів дуже незначно у здорових жінок на момент настання менопаузи, але буде зростати в більш старшому віці.

Ішемічний інсульт. Комбінована естроген-прогестагенну терапія і монотерапія естрогенами асоційована з 1-1,5-кратним підвищенням ризику ішемічного інсульту. Відносний ризик не змінюється з віком або часом з моменту настання менопаузи. Однак, оскільки базовий ризик інсульту в значній мірі залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають ЗГТ, підвищується з віком.

Допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить лактози моногідрат. Пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не повинні застосовувати цей препарат.

Застосування в період вагітності та годування груддю

Вагітність. За розрахунками, більше 9 млн вагітних брали дидрогестерон. До сих пір не виявлено доказів шкідливого впливу дидрогестерону при застосуванні в період вагітності.

У літературі описано дослідження, яке показало, що застосування деяких прогестагенів може бути пов'язано з підвищеним ризиком гипоспадии. Але оскільки до сих пір це не підтверджено в інших дослідженнях, не можна остаточно визначитися щодо ролі прогестагенів в розвитку гіпоспадії. Клінічні дослідження, в яких обмежена кількість жінок лікувалися дидрогестероном на ранніх термінах вагітності, не показали підвищення ризику. Ніяких інших епідеміологічних даних поки немає.

У доклінічних дослідженнях ембріофетальної і постнатального розвитку ефекти відповідали фармакологічному профілю. Несприятливі ефекти виникали лише тоді, коли вплив препарату значно перевищувало максимальну експозицію для людини.

Дидрогестерон можна застосовувати під час вагітності за чіткими показаннями.

Період годування груддю. Немає даних про проникнення дидрогестерона в грудне молоко. Досліджень по проникненню дидрогестерона в грудне молоко не проводили.

Досвід застосування інших прогестагенів вказує, що прогестагени та їх метаболіти потрапляють в грудне молоко в малих кількостях. Невідомо, чи існує ризик для дитини, тому дидрогестерон не слід застосовувати в період годування груддю.

Фертильність. Немає доказів, що дидрогестерон в терапевтичних дозах знижує фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Дуфастон надає несуттєве вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з машинами та механізмами.

Нечасто дидрогестерон може викликати невелику сонливість і / або запаморочення, особливо в перші кілька годин після прийому. Тому управляти автомобілем або працювати з механізмами необхідно з обережністю.

Дані досліджень in vitro свідчать, що основний шлях метаболізму, завдяки якому утворюється головний фармакологічно активний метаболіт ДГД, каталізується альдокеторедуктаз 1c (akr 1c) в цитоплазмі людини. поряд з цитозольним метаболізмом метаболічні перетворення здійснюються изоферментами цитохрому p450 (cyp), майже виключно ферментом cyp 3a4, що призводить до утворення декількох незначних метаболітів. головний активний метаболіт ДГД є субстратом для метаболічного перетворення за допомогою cyp 3a4. тому метаболізм дидрогестерона і ДГД може прискорюватися при одночасному прийомі речовин, які індукують ферменти цитохрому p450, таких як препарати (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін), протимікробні препарати (наприклад, рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренз) і фітопрепарати, що містять звіробій (hypericum perforatum) , шавлія або гінкго білоба.

Ритонавір і нелфінавір, відомі як сильні інгібітори ферментів цитохрому, демонструють фермент-індукують властивості при одночасному застосуванні із стероїдними гормонами. Клінічно підвищений метаболізм дидрогестерона може привести до зниження ефекту.

Дослідження in vitro показали, що дидрогестерон і ДГД в клінічно значущих концентраціях не пригнічують і не індукують ферменти цитохрому P450, що беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів.

Симптоми. дидрогестерон є препаратом з дуже низькою токсичністю. симптоми, які теоретично можуть виникнути в разі передозування, - нудота, блювота, сонливість і запаморочення. відомі випадки, коли передозування дидрогестерону привела до шкідливих наслідків (максимальна добова доза, прийнята людиною, становила 360 мг).

Лікування. Специфічного лікування не потрібно. У разі передозування може розглядатися симптоматичне лікування.

Не потребує особливих умов зберігання.

Duphaston Compendium - UADUSTO170331

діюча речовина: дидрогестерон;

1 таблетка містить дидрогестерону 10 мг;

допоміжні речовини: ядро таблетки – лактоза, моногідрат; гіпромелоза; крохмаль кукурудзяний; кремнію діоксид колоїдний безводний; магнію стеарат;

оболонка: макрогол 400, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: кругла, двоопукла, вкрита плівковою оболонкою, біла таблетка зі скошеним краєм, з лінією для розлому та маркуванням «155» з одного боку по обидва боки від лінії для розлому. Діаметр – 7 мм.

Лінія для розлому призначена тільки для полегшення ковтання і не розділяє таблетку на рівні дози.

Гормони статевих залоз і препарати, які застосовують при патології статевої системи. Гестагени. Похідні прегнадієну. Код АТХ G03D B01.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Дидрогестерон – це синтетичний прогестерон з пероральною біодоступністю, який спричиняє секреторну транформацію ендометрія в естрогенстимульованій матці. Він забезпечує запобігання підвищеному ризику гіперплазії та/або раку ендометрія, спричиненого естрогенами. Дидрогестерон не має естрогенних, андрогенних, анаболічних і кортикоїдних властивостей.

Дидрогестерон не пригнічує овуляцію. Це означає, що можливість запліднення яйцеклітини у жінок репродуктивного віку при прийомі дидрогестерону залишається.

У жінок у постменопаузі зі збереженою маткою замісна терапія естрогенами призводить до підвищеного ризику розвитку гіперплазії ендометрія і раку ендометрія. Додавання прогестагену запобігає цьому додатковому ризику.

Клінічна ефективність та безпека

Проведено подвійне сліпе, з подвійним маскуванням, рандомізоване, багатоцентрове дослідження за участю двох паралельних груп для порівняння ефективності, безпеки і переносимості дидрогестерону для перорального застосування в дозі 30 мг на добу та інтравагінального мікронізованого прогестерону в капсулах в дозі 600 мг на добу для підтримки лютеїнової фази при застосуванні технологій запліднення in vitro (LOTUS І).

Проведено рандомізоване, відкрите, багатоцентрове дослідження за участю двох паралельних груп для порівняння ефективності, безпеки і переносимості дидрогестерону для перорального застосування в дозі 30 мг на добу та інтравагінального прогестерону в лікарській формі 8 % гелю (Кринон) в дозі 90 мг на добу для підтримки лютеїнової фази при застосуванні технологій запліднення in vitro (LOTUS ІІ).

Клінічні дослідження LOTUS І і LOTUS ІІ підтвердили нижчезазначене.

Головну мету досліджень – доказ не меншої ефективності перорального дидрогестерону в порівнянні з інтравагінальним мікронізованим прогестероном з точки зору наявності серцевих скорочень у плода на 12-му тижні гестації (10-й тиждень вагітності) – було досягнуто.

У досліджуваній популяції пацієнтів частота настання вагітності, підтвердженої на 12-му тижні гестації (10-й тиждень вагітності), становила 37,6 % і 33,1 % (LOTUS І) та 36,7 % і 34,7 % (LOTUS II). Різниця в частоті настання вагітності між двома групами становила 4,7 (95 % ДІ, -1,2; 10,6) (LOTUS І) та 2,0 (95 % ДІ, -4,0; 8,0) (LOTUS II).

У вибірці суб’єктів дослідження для оцінки з безпеки (1029 суб’єктів (LOTUS І) і 1030 суб’єктів (LOTUS ІІ), які отримали принаймні одну дозу досліджуваного препарату) випадки небажаних явищ, що виникли під час терапії (TEAE), про які повідомлялося найчастіше, були ідентичними в обох досліджуваних групах.

У зв’язку з характером досліджуваного показання та досліджуваної популяції пацієнтів певна кількість ранніх абортів/викиднів є очікуваною, особливо до 12-го тижня гестації (10-го тижня вагітності), оскільки прогнозований показник частоти настання вагітності у цей період становить близько 35 %.

Профіль безпеки, що спостерігався в обох дослідженнях LOTUS, відповідав очікуваному, враховуючи встановлений профіль безпеки дидрогестерону, а також досліджувану популяцію пацієнтів і досліджуване показання.

Фармакокінетика

Абсорбція

Після перорального прийому дидрогестерону у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, він швидко абсорбується. Максимальні концентрації у плазмі (Cmax) близько 3,2 нг/мл для вихідної речовини дидрогестерону та 57 нг/мл для його активного метаболіту 20-альфа-дигідродидрогестерону (ДГД) досягаються через 0,5–1,5 години після прийому. Загальна експозиція речовин у часі (AUC) становить близько 9,1 і 220 нг. год/мл для дидрогестерону і ДГД відповідно.

Після прийому одноразової дози їжа затримує досягнення піка концентрації дидрогестерону у плазмі приблизно на 1 годину, що призводить до зниження пікової концентрації дидрогестерону у плазмі приблизно на 20 %, не впливаючи на ступінь експозиції дидрогестерону і ДГД.

Спостережуваний вплив одночасного прийому їжі на пікову концентрацію дидрогестерону в плазмі вважається клінічно незначущим. Отже, Дуфастон^®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, можна приймати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Після перорального прийому дидрогестерону видимий об’єм розподілу є значним і становить приблизно 22000 л. Більше 90 % дидрогестерону та ДГД зв’язується з білками плазми.

Метаболізм

Після перорального застосування дидрогестерон швидко метаболізується до ДГД. Концентрація головного активного метаболіту ДГД досягає піка через той самий проміжок часу, що і дидрогестерон. Концентрація у плазмі ДГД значно вища, ніж вихідної речовини. Співвідношення AUC і Cmax ДГД до AUC і Cmax дидрогестерону становлять близько 25 і 20 відповідно. Середній кінцевий період напіввиведення як дидрогестерону, так і ДГД становить близько 15 годин. Загальною властивістю всіх характерних метаболітів є збереження структури 4,6-дієн-3-она вихідної речовини і відсутність 17-альфа-гідроксилювання, що пояснює відсутність у дидрогестерону естрогенного та андрогенного ефектів.

Виведення

Після перорального застосування у середньому 63 % дози виводиться із сечею. Видимий загальний кліренс дидрогестерону з плазми в організмі є високим і становить приблизно 20 л/хв. Повне виведення відбувається через 72 години. ДГД виділяється із сечею переважно у вигляді кон’югату глюкуронової кислоти.

Залежність від дози та часу

Фармакокінетика одноразової та багаторазових доз є лінійною при пероральному прийомі доз у діапазоні 2,5–20 мг. Порівняння кінетики одноразової та багаторазових доз показує, що фармакокінетика дидрогестерону та ДГД не змінюється при повторних прийомах. Умови рівноважного стану зазвичай досягаються через 3 дні лікування.

- Нерегулярні менструальні цикли;

- ендометріоз;

- дисменорея;

- безпліддя, спричинене лютеїновою недостатністю;

- підтримка лютеїнової фази при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ);

- загрозливий і звичний викидень, пов’язаний з прогестероновою недостатністю.

Дуфастон^® можна застосовувати як циклічне доповнення до терапії естрогенами у жінок з інтактною маткою:

- для попередження гіперплазії ендометрія у період менопаузи;

- при дисфункційних маткових кровотечах;

- при вторинній аменореї.

- Недіагностована вагінальна кровотеча;

- наявні серйозні захворювання печінки або наявність серйозних захворювань печінки у минулому, якщо показники функції печінки не нормалізувалися;

- слід враховувати протипоказання для естрогенів, якщо їх застосовувати у комбінації з прогестагенами, такими як дидрогестерон;

- встановлена гіперчутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату;

- встановлені або підозрювані прогестагензалежні новоутворення (наприклад менінгіома).

Лікування з метою підтримки лютеїнової фази при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) слід припинити, якщо діагностований аборт/викидень.

Дані досліджень іn vitro свідчать, що основний шлях метаболізму, завдяки якому утворюється головний фармакологічно активний метаболіт 20α-дигідродидрогестерон (ДГД), каталізується альдокеторедуктазою 1С (AKR 1C) у цитозолі людини. Нарівні із цитозольним метаболізмом метаболічні перетворення здійснюються ізоферментами цитохрому Р450 (CYP), майже винятково ізоферментом CYP3А4, що спричиняє утворення декількох незначних метаболітів. Головний активний метаболіт ДГД є субстратом для метаболічного перетворення за допомогою CYP3А4. Тому метаболізм дидрогестерону і ДГД може прискорюватися при одночасному прийомі речовин, що індукують ферменти цитохрому Р450, таких як антиконвульсанти (наприклад фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін), протимікробні препарати (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц) та фітопрепарати, що містять звіробій (Hypericum perforatum), шавлію або гінкго білоба.

Ритонавір та нелфінавір відомі як сильні інгібітори ферментів цитохрому, демонструють ферментоіндукуючі властивості при одночасному застосуванні зі стероїдними гормонами. Клінічно підвищений метаболізм дидрогестерону може призвести до зниження ефекту.

Дослідження іn vitro показали, що дидрогестерон та ДГД у клінічно значущих концентраціях не пригнічують та не індукують ферменти цитохрому Р450, що беруть участь у метаболізмі лікарських препаратів.

Перед початком застосування дидрогестерону для лікування патологічної кровотечі слід виключити органічну причину кровотечі.

У перші місяці лікування можуть виникати проривні кровотечі або кров’янисті виділення. Якщо проривна кровотеча або кров’янисті виділення продовжують виникати через деякий час лікування або продовжуються після закінчення лікування, слід встановити причину, в тому числі, у випадку необхідності, виключити злоякісне новоутворення ендометрія шляхом проведення біопсії ендометрія.

Якщо будь-яке з нижченаведених порушень відбувається вперше або погіршується під час застосування препарату, має бути розглянуто питання про припинення лікування:

- надзвичайно сильний головний біль, мігрень або симптоми, які можуть вказувати на ішемію головного мозку;

- значне підвищення артеріального тиску;

- поява венозної тромбоемболії.

У разі звичного або загрозливого викидня необхідно визначити і перевіряти під час лікування життєздатність плода, щоб переконатися, що вагітність триває і ембріон живий.

Стани, що потребують нагляду

Відомо, що на наступні рідкісні стани можуть впливати статеві гормони, і тому під час вагітності або при застосуванні статевих гормонів може з’явитися або погіршитися: холестатична жовтяниця, герпес вагітних, тяжкий свербіж, отосклероз, порфірія, депресія та аномальні показники функції печінки, спричинені гострим або хронічним печінковим захворюванням. Якщо будь-який із цих станів присутній або з’являвся раніше, та/або погіршувався у період вагітності або попереднього лікування гормонами, пацієнт повинен знаходитися під ретельним наглядом. Необхідно враховувати, що ці стани можуть рецидивувати або погіршитися під час терапії дидрогестероном, тому слід розглянути припинення терапії у таких випадках.

Пацієнткам з депресією в анамнезі слід знаходитися під ретельним наглядом. Якщо тяжка депресія рецидивує, лікування дидрогестероном слід припинити.

Наступні застереження стосуються застосування препарату Дуфастон^® за показанням «для попередження гіперплазії ендометрія у період менопаузи»

Див. також застереження в інструкціях для медичного застосування препаратів естрогенів.

Для лікування постменопаузальних симптомів замісну гормональну терапію слід застосовувати винятково у випадках, коли симптоми негативно впливають на якість життя. В усіх випадках необхідно ретельно оцінювати користь та ризик замісної гормональної терапії не менше одного разу на рік. Замісну гормональну терапію слід продовжувати лише в тому випадку, якщо користь переважає ризик.

Докази стосовно ризиків, пов’язаних із замісною гормональною терапією для лікування передчасної менопаузи, є обмеженими. Завдяки низькому рівню абсолютного ризику у жінок молодшого віку баланс між користю та ризиком у цій групі може бути більш сприятливим, ніж у жінок старшого віку.

Медичне обстеження/подальше лікарське спостереження

Перед початком замісної гормональної терапії або при її відновленні після перерви необхідно зібрати повний особистий та сімейний анамнез. Враховуючи дані анамнезу, а також протипоказання і застереження до прийому препарату, слід провести об’єктивне обстеження пацієнтки (включаючи обстеження тазових органів і огляд молочних залоз). Під час лікування рекомендується проводити періодичні огляди, частота і характер яких залежать від індивідуальних особливостей пацієнтки. Жінок слід поінформувати, про які зміни у молочних залозах вони мають повідомляти лікареві або медсестрі (див. нижче Рак молочної залози). Обстеження молочних залоз, включаючи відповідні методи візуалізації, наприклад, мамографію, слід проводити згідно з діючою практикою скринінгу з урахуванням індивідуальних клінічних потреб пацієнтки.

Гіперплазія та карцинома ендометрія

У жінок з інтактною маткою ризик виникнення гіперплазії та карциноми ендометрія підвищується при тривалій монотерапії естрогенами. Залежно від тривалості лікування та дози естрогену, ризик може бути від 2 до 12 разів вищий, ніж у жінок, які не приймають естроген. Після припинення терапії естрогенами цей ризик зберігається щонайменше упродовж 10 років. Додавання прогестагенів, таких як дидрогестерон, циклічно протягом щонайменше 12 днів на місяць/28-денний цикл або у вигляді постійної комбінованої естроген-прогестагенової терапії у жінок зі збереженою маткою може запобігти надмірному ризику, асоційованому із замісною гормональною терапією лише естрогенами.

Проривні кровотечі та кров’янисті виділення можуть виникати протягом перших місяців лікування. Якщо проривні кровотечі або кров’яні виділення виникають після призначення терапії протягом деякого часу, або якщо вони тривають і після закінчення лікування, показане подальше обстеження. Це може означати, що необхідно провести біопсію ендометрія, щоб виключити злоякісність.

Рак молочної залози

Усі наявні дані вказують на підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які приймають комбіновану естроген-прогестагенову терапію або замісну гормональну терапію лише естрогенами. Цей ризик залежить від тривалості застосування замісної гормональної терапії.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія: рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження Women’s Health Initiative (WHI) та метааналіз проспективних епідеміологічних досліджень показали підвищений ризик раку молочної залози у жінок, які приймають естроген-прогестагенову замісну гормональну терапію, що проявляється приблизно через 3 (від 1 до 4) роки. Результати широкого метааналізу показали, що після припинення лікування цей підвищений ризик зменшується з часом і що час, необхідний для повернення до базового рівня ризику, залежить від тривалості попереднього застосування замісної гормональної терапії. Якщо така терапія тривала впродовж більш ніж 5 років, цей ризик може існувати протягом 10 років або більше.

Замісна гормональна терапія, зокрема естроген-прогестагенова комбінована терапія, підвищує щільність мамографічних зображень, що може негативно вплинути на радіологічне виявлення раку молочної залози.

Рак яєчників

Рак яєчників виникає значно рідше за рак молочної залози. Епідеміологічні дані, отримані в результаті широкого метааналізу, показали дещо підвищений ризик у жінок, які застосовують монотерапію естрогеном або комбінацію естрогену з прогестагеном як замісну гормональну терапію; цей ризик проявляється протягом 5 років застосування та зменшується з часом після припинення терапії. Деякі інші дослідження, у тому числі WHI, показали, що застосування комбінованої замісної гормональної терапії може бути пов’язане з таким самим або дещо нижчим ризиком (див. «Побічні реакції»).

Венозна тромбоемболія

Замісна гормональна терапія пов’язана з 1,3-3-разовим підвищенням ризику венозної тромбоемболії, тобто тромбозу глибоких вен або легеневої емболії. Виникнення такої події більш імовірне на першому році замісної гормональної терапії, ніж пізніше.

Пацієнти з відомими тромбофілічними станами мають підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії, і замісна гормональна терапія може ще підвищити цей ризик. Тому замісна гормональна терапія протипоказана цій групі пацієнток.

Загальновизнаними факторами ризику венозної тромбоемболії є застосування естрогенів, літній вік, великі хірургічні втручання, тривала іммобілізація, ожиріння (ІМТ > 30 кг/м²), вагітність/післяродовий період, системний червоний вовчак (СЧВ) та рак. Немає єдиної думки стосовно можливої ролі варикозного розширення вен у виникненні венозної тромбоемболії.

Як і у всіх післяопераційних пацієнтів, профілактичні заходи необхідно розглянути для запобігання венозної тромбоемболії після хірургічного втручання. Якщо планове оперативне втручання потребує подальшої тривалої іммобілізації, рекомендовано тимчасово припинити замісну гормональну терапію за 4-6 тижнів до операції. Поки жінка не набуде повної рухливості, відновлювати лікування не слід.

Жінкам без особистого анамнезу венозної тромбоемболії, але при наявності в анамнезі у родичів першого ступеня тромбозу у молодому віці можна запропонувати скринінг після ретельного обговорення його обмежень (лише частина тромбофілічних дефектів може виявлятися при скринінгу). Якщо виявлений тромбофілічний дефект пов’язаний із тромбозом у членів родини або дефект пов’язаний із серйозною аномалією (наприклад недостатність антитромбіну, протеїну S або протеїну С, або комбінація дефектів), замісна гормональна терапія протипоказана.

У жінок, які вже отримують постійну антикоагулянтну терапію, слід ретельно зважити користь та ризик замісної гормональної терапії.

Якщо венозна тромбоемболія розвивається після початку терапії, прийом препарату слід припинити. Пацієнток слід поінформувати, що їм слід негайно звернутися до лікаря при виникненні потенційних тромбоемболічних симптомів (наприклад болючий набряк ноги, раптовий біль у грудях, задишка).

Ішемічна хвороба серця

У рандомізованих контрольованих дослідженнях не виявлено доказів захисту від інфаркту міокарда у жінок з або без ішемічної хвороби серця, які отримують комбіновану естроген-прогестагенову терапію або замісну гормональну терапію лише естрогенами.

Комбінована естроген-прогестагенова терапія: відносний ризик виникнення ішемічної хвороби серця під час замісної гормональної терапії незначно підвищений. Оскільки базовий абсолютний ризик ішемічної хвороби серця значною мірою залежить від віку, кількість додаткових випадків ішемічної хвороби серця через застосування естрогенів-прогестагенів дуже мала у здорових жінок на момент настання менопаузи, але буде зростати у старшому віці.

Ішемічний інсульт

Комбінована естроген-прогестагенова терапія та монотерапія естрогенами асоційована з 1-1,5-разовим підвищенням ризику ішемічного інсульту. Відносний ризик не змінюється з віком або часом з моменту настання менопаузи. Проте, оскільки базовий ризик інсульту значною мірою залежить від віку, загальний ризик інсульту у жінок, які приймають замісну гормональну терапію, збільшується з віком.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей препарат.

Вагітність

За розрахунками більше 9 мільйонів вагітних жінок приймали дидрогестерон. Дотепер не виявлено доказів шкідливого впливу дидрогестерону при застосуванні у період вагітності.

У літературі описане дослідження, яке показало, що застосування деяких прогестагенів може бути пов’язане з підвищеним ризиком гіпоспадії. Але оскільки до цього часу це не було підтверджено в інших дослідженнях, не можна остаточно визначитися щодо ролі прогестагенів у розвитку гіпоспадії. Клінічні дослідження, в яких обмежена кількість жінок лікувалися дидрогестероном на ранніх термінах вагітності, не показали підвищення ризику. Ніяких інших епідеміологічних даних досі немає.

У доклінічних дослідженнях ембріофетального та постнатального розвитку ефекти відповідали фармакологічному профілю. Несприятливі ефекти виникали лише тоді, коли вплив препарату значно перевищував максимальну експозицію для людини.

Дидрогестерон можна застосовувати протягом вагітності за чіткими показаннями.

Період годування груддю

Немає даних про проникнення дидрогестерону у грудне молоко. Досліджень щодо проникнення дидрогестерону у грудне молоко не проводили.

Досвід застосування інших прогестагенів вказує, що прогестагени та їх метаболіти проникають у грудне молоко в малих кількостях. Невідомо, чи існує ризик для дитини, тому дидрогестерон не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність

Немає доказів, що дидрогестерон у терапевтичних дозах знижує фертильність.

Дуфастон^® має неістотний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з машинами і механізмами.

Нечасто дидрогестерон може спричиняти невелику сонливість та/або запаморочення, особливо у перші кілька годин після прийому. Тому керувати автомобілем або працювати з механізмами необхідно з обережністю.

Наступні схеми дозування рекомендовані для лікування препаратом Дуфастон^®. Дози, схему та тривалість лікування можна коригувати залежно від тяжкості розладу та індивідуальної клінічної відповіді пацієнта.

Нерегулярні менструальні цикли

Довжина циклу 28 днів може бути досягнута шляхом призначення 1 таблетки Дуфастон^® на добу з 11-го по 25-й день циклу.

Ендометріоз

Від 1 до 3 таблеток Дуфастон^® на добу з 5-го по 25-й день циклу або протягом усього циклу. Дози, кратні 10 мг на добу, слід розподілити рівномірно протягом доби. Рекомендується призначити найвищу дозу на початковому етапі лікування.

Дисменорея

Від 1 до 2 таблеток Дуфастон^® на добу з 5-го по 25-й день циклу. Дози, кратні 10 мг на добу, слід розподілити рівномірно протягом доби. Рекомендується призначити найвищу дозу на початковому етапі лікування.

Безпліддя, спричинене лютеїновою недостатністю

1 таблетка Дуфастон^® на добу з 14-го по 25-й день циклу.

Це лікування слід продовжити протягом мінімум 6 послідовних циклів. Рекомендується продовжити лікування протягом перших місяців вагітності у тих же дозах, як і для звичного викидня.

Підтримка лютеїнової фази при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ)

1 таблетка Дуфастон^® 3 рази на день (30 мг на добу). Лікування починають з дня забору ооцитів і продовжують протягом 10 тижнів, якщо вагітність підтверджується.

Загроза викидня

Початкова доза: 4 таблетки Дуфастон^® одразу, потім по 1 таблетці Дуфастон^® кожні 8 годин. Дози, кратні 10 мг на добу, слід рівномірно розподілити протягом доби. Рекомендується призначити найвищу дозу на початковому етапі лікування.

Якщо симптоми не зникають або знову з’являються під час лікування, дозу необхідно збільшити на 1 таблетку Дуфастон^® кожні 8 годин.

Після того, як симптоми зникають, ефективну дозу необхідно зберегти протягом одного тижня, після чого її можна поступово зменшити. Якщо симптоми з’являються знову, лікування має бути негайно відновлене з дозуванням, яке виявилося ефективним.

Звичний викидень

Лікування необхідно розпочати до зачаття. 1 таблетка Дуфастон^® на добу до 20-го тижня вагітності, після чого можна поступово знижувати дозу.

Якщо симптоми загрози переривання вагітності з’являються під час лікування, лікування слід продовжити, як це описано у випадку загрози викидня.

Дисфункційна маткова кровотеча

Для зупинення кровотечі призначають 2 таблетки препарату Дуфастон^® на добу протягом 5–7 днів. Втрата крові значно зменшується впродовж декількох днів. Через кілька днів після закінчення такого лікування з’явиться кровотеча відміни, про що пацієнтка повинна бути попереджена.

З метою профілактики подальшого виникнення рясної маткової кровотечі Дуфастон^® призначати по 1 таблетці на добу з 11-го по 25-й день циклу, якщо необхідно – у комбінації з естрогеном упродовж 2–3 циклів. Після цього лікування можна припинити з метою перевірки нормалізації циклу у пацієнтки.

Вторинна аменорея

Від 1 до 2 таблеток препарату Дуфастон^® на день з 11-го по 25-й день циклу для забезпечення оптимальної секреторної трансформації ендометрія, адекватно стимульованого ендогенним або екзогенним естрогеном.

Для попередження гіперплазії ендометрія у період менопаузи

Протягом кожного 28-денного циклу терапії естрогенами приймати лише естроген протягом перших 14 днів, і протягом наступних 14 днів приймати 1 або 2 таблетки, що містять 10 мг дидрогестерону, додатково до терапії естрогенами. У разі дозування 10 мг дидрогестерону 2 рази на добу прийом таблеток слід розподілити протягом доби. Кровотеча відміни зазвичай виникає під час застосування дидрогестерону.

Застосування комбінованої терапії естрогеном та прогестагеном у жінок у постменопаузі необхідно обмежити мінімальною ефективною дозою та найкоротшим терміном, які узгоджуються з терапевтичними цілями та ризиками для кожної жінки, а також періодично слід переглядати доцільність такого лікування (див. «Особливості застосування»).

Для перорального прийому.

При застосуванні вищих доз таблетки мають бути рівномірно розподілені для прийому протягом доби.

Діти.

Дидрогестерон не застосовують до початку менструацій. Безпека та ефективність застосування дидрогестерону підліткам віком від 12 до 18 років не встановлені.

Симптоми.

Дидрогестерон є препаратом з дуже низькою токсичністю. Симптоми, які теоретично можуть виникнути у разі передозування – нудота, блювання, сонливість і запаморочення. Невідомі випадки, коли передозування дидрогестерону призвело до шкідливих наслідків (максимальна денна доза, прийнята людиною, становила 360 мг).

Лікування.

Специфічне лікування не потрібне. У разі передозування можна розглядати симптоматичне лікування.

При застосуванні дидрогестерону у клінічних дослідженнях за показаннями без лікування естрогенами найчастіше повідомлялося про такі побічні реакції: вагінальна кровотеча, мігрень/головний біль, нудота, блювання, біль у животі, менструальні розлади та біль/чутливість молочних залоз.

Зазначені нижче побічні реакції спостерігалися з нижченаведеною частотою у клінічних дослідженнях застосування дидрогестерону (n=3483) за показаннями без лікування естрогенами, у двох спонсорованих компанією інтервенційних клінічних дослідженнях щодо підтримки лютеїнової фази при застосуванні допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) із застосуванням дидрогестерону (n=1036) та за спонтанними повідомленнями. Визначення частоти виникнення побічних реакцій ґрунтується на найбільш консервативному підході: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи):

Рідко: збільшення у розмірах прогестагензалежних новоутворень (наприклад менінгіоми)*.

Кров і лімфатична система

Рідко: гемолітична анемія*.

Психічні розлади

Нечасто: депресивний настрій.

Імунна система

Рідко: реакції гіперчутливості.

Нервова система

Часто: головний біль і мігрень.

Нечасто: запаморочення.

Рідко: сонливість.

Травний тракт

Часто: нудота, блювання, біль у животі.

Гепатобіліарна система

Нечасто: порушення функції печінки, що супроводжуються слабкістю або нездужанням, жовтяницею та болем у животі.

Шкіра і підшкірні тканини

Нечасто: алергічний дерматит (наприклад висипання, свербіж і кропив’янка).

Рідко: ангіоневротичний набряк*.

Репродуктивна система і молочні залози

Дуже часто: вагінальна кровотеча.

Часто: менструальні розлади (у тому числі метрорагія, менорагія, оліго-/аменорея, дисменорея та нерегулярні менструації), біль у молочних залозах/чутливість молочних залоз.

Рідко: припухлість молочних залоз.

Загальні розлади і місцеві реакції

Рідко: набряки.

Обстеження

Нечасто: збільшення маси тіла.

*Побічні реакції зі спонтанних повідомлень, що не спостерігалися у клінічних дослідженнях, були внесені до частоти «рідко» на основі того, що верхня межа 95 % довірчого інтервалу очікуваної частоти оцінюється не вище 3/х, де х=3483 (загальне число суб’єктів спостереження у клінічних дослідженнях).

Побічні реакції, асоційовані з естроген-прогестагеновим лікуванням (див. також розділ «Особливості застосування» та інструкції для медичного застосування препаратів естрогенів):

- рак молочної залози, гіперплазія та карцинома ендометрія, рак яєчників**;

- венозна тромбоемболія;

- інфаркт міокарда, ішемічна хвороба серця, ішемічний інсульт.

** Застосування монотерапії естрогеном або комбінованої естроген-прогестагенової замісної гормональної терапії (ЗГТ) було асоційоване із дещо підвищеним ризиком діагностування раку яєчників (див. «Особливості застосування»). Метааналіз 52 епідеміологічних досліджень показав підвищений ризик раку яєчників у жінок, які застосовували ЗГТ, порівняно з жінками, які ніколи не застосовували ЗГТ (RR 1,43; 95 % CI 1,31-1,56). У жінок віком 50-54 роки, які застосовували ЗГТ упродовж 5 років, результат показав один додатковий випадок на 2000 пацієнтів. У близько 2 із 2000 жінок віком 50-54 роки, які не застосовували ЗГТ, був діагностований рак яєчників за 5-річний період.

5 років.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 14 або 20, або 28 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці.

За рецептом.

Абботт Біолоджікалз Б. В., Нідерланди/Abbott Biologicals B.V., The Netherlands.

Веєрвег 12, 8121 АА Ольст, Нідерланди/Veerweg 12, 8121 AA Olst, The Netherlands.