Енап H таблетки 10мг/25мг 2 блістера по 10шт

Фармакодинаміка. препарат є комбінацією інгібітору апф (еналаприлу малеат) і діуретика (гідрохлоротіазид).

Еналаприлу малеат. АПФ - це пептіділовая дипептидаза, що каталізує перетворення ангіотензину І в прессорное речовина ангіотензин ІІ. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який пригнічує АПФ. Пригнічення АПФ призводить до зниження рівня ангіотензину ІІ в плазмі крові, що призводить до підвищення активності реніну в плазмі крові (через пригнічення негативного зворотного зв'язку при вивільненні реніну) і зменшення секреції альдостерону.

АПФ ідентичний кініназу ІІ. Еналаприл може також блокувати розпад брадикініну, який є потужним вазодепрессорного пептидом. Однак роль цього факту в терапевтичних ефектах еналаприлу залишається невідомою. У той час як механізм зниження АТ еналаприлу насамперед пов'язують з пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, який грає основну роль в регуляції артеріального тиску, еналаприл може виявляти антигіпертензивний ефект навіть у пацієнтів з низькореніновою АГ.

Гідрохлортіазид - це сечогінний і антигіпертензивний засіб, який підвищує активність реніну в плазмі крові.

Еналаприлу малеат / гідрохлоротіазид. Антигіпертензивні ефекти двох компонентів є адитивними та, як правило, тривають 24 год. Незважаючи на те що окремо еналаприл проявляє гіпотензивну дію навіть у пацієнтів з низькореніновою АГ, одночасне застосування з гідрохлоротіазидом у таких пацієнтів призводить до більш вираженого зниження артеріального тиску. Енапрілу в складі препарату, як правило, зменшує виведення калію, спричинене прийомом гідрохлоротіазиду.

Фармакокінетика.

Еналаприлу малеат. Після перорального прийому еналаприл швидко абсорбується, досягаючи C _max в плазмі крові протягом 1 ч. Базуючись на показнику виведення з сечею, абсорбція еналаприлу при пероральному застосуванні становить близько 60-70%.

Після абсорбції еналаприл швидко і екстенсивно гідролізується до еналаприлату - потужного інгібітора АПФ. C _max еналаприлату в плазмі крові досягаються через 3-4 години після перорального застосування еналаприлу малеату. Виділяється еналаприл в основному нирками. Основним речовиною в сечі є еналаприлат - близько 40% дози, і еналаприл в незміненому вигляді. За винятком перетворення в еналаприлат, немає ознак істотного метаболізму еналаприлу. Профіль концентрації еналаприлату в плазмі крові характеризується пролонгованою термінальною фазою, що, ймовірно, обумовлено зв'язуванням АПФ. У осіб з нормальною функцією нирок рівноважна концентрація еналаприлату в плазмі крові досягається на 4-й день перорального застосування еналаприлу. Ефективний Т _½ еналаприлату після багаторазового перорального застосування еналаприлу становить 11 годин. Прийом їжі не впливає на абсорбцію еналаприлу в шлунково-кишковому тракті. Обсяг абсорбції і гідроліз еналаприлу є подібними при прийомі різних доз в межах рекомендованого терапевтичного діапазону.

Гідрохлортіазид. При моніторингу рівнів в плазмі крові протягом принаймні 24 год Т _½ з плазми крові становив 5,6-14,8 год. Гідрохлортіазид не метаболізується, але швидко виводиться через нирки. При пероральному застосуванні як мінімум 61% дози виводиться в незміненому вигляді протягом 24 год. Гідрохлортіазид проникає через плацентарний бар'єр і не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Еналаприл / гідрохлоротіазид. Одночасне багаторазове застосування еналаприлу та гідрохлоротіазиду незначно або взагалі не впливає на біодоступність цих речовин. Таблетка, що містить комбінацію двох речовин, біоеквівалентною окремих її компонентів, які застосовуються одночасно.

Артеріальна гіпертензія у пацієнтів, яким показана комбінована терапія.

Артеріальна гіпертензія. таблетки з фіксованою комбінацією еналаприлу малеату і гідрохлоротіазиду призначають пацієнтам, у яких пекло недостатньо контролюється застосуванням тільки еналаприлу.

Застосування фіксованої комбінації еналаприлу малеату і гідрохлоротіазиду не підходить для початкової терапії і зазвичай рекомендується після титрування доз окремих компонентів. При клінічній доцільності можна переходити відразу від монотерапії до фіксованої комбінації.

Режим дозування встановлюють індивідуально залежно від стану хворого і ступеня тяжкості АГ. Лікування починають з низьких доз препарату з поступовим підвищенням дозування. Препарат застосовують внутрішньо, незалежно від їжі. Встановлену добову дозу слід приймати вранці, запиваючи великою кількістю рідини.

Зазвичай доза становить 1 таблетку, яку застосовують 1 раз на добу. При необхідності доза може бути підвищена до 2 таблеток на добу в один прийом.

Таблетки з фіксованою комбінацією 10 мг / 25 мг і 20 мг / 12,5 мг можуть замінити терапію, що складається з прийому окремо 10 або 20 мг еналаприлу та 25 або 12,5 мг відповідно, у пацієнтів, стан яких стабілізовано лікуванням окремими компонентами.

Попереднє лікування діуретиками: симптоматична гіпотензія може виникати на початку терапії препаратом. Найчастіше виявляють у пацієнтів, у яких попередня терапія діуретиками викликала порушення водно-електролітного балансу. Терапія діуретиками повинна бути припинена за 2-3 дня до початку терапії препаратами Енап-H, Енап-HL і Енап-20 HL.

Дозування при порушенні функції нирок. Кліренс креатиніну 30 мл/хв. Для пацієнтів з порушеннями нирок з кліренсом креатиніну ≥30 мл/хв перед переходом до фіксованої комбінації необхідна корекція дози еналаприлу шляхом титрування. Для таких пацієнтів петльові діуретики більш прийнятні, ніж тіазиди. Доза еналаприлу та гідрохлоротіазиду повинна бути найнижчою. Необхідний періодичний контроль калію і креатиніну, наприклад, кожні 2 міс при стабілізації стану пацієнта.

Кліренс креатиніну 30 мл/хв. Застосування препарату протипоказано.

Особливі популяції. Для пацієнтів з дефіцитом електролітів / рідини початкова доза еналаприлу становить ≤5 мг і рекомендують титрування монокомпонентів.

Дозування для пацієнтів похилого віку. Застосування препарату у пацієнтів похилого віку здійснюють в тій же дозі, що й у молодих. У разі фізіологічної ниркової недостатності перед переходом до фіксованої комбінації необхідна корекція дози еналаприлу шляхом титрування.

Немає обмеження в часі щодо тривалості лікування.

Підвищена чутливість до еналаприлу та інших інгібіторів апф, гідрохлортіазиду та інших похідних сульфонамідів або до інших компонентів препаратів енап-h або енап-hl; наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку, пов'язаного з попереднім лікуванням інгібіторами апф; спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк; пацієнти з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30 мл/хв або рівень креатиніну в сироватці крові перевищує 265 мкмоль/л (3 мг / 100 мл); стеноз ниркової артерії; проведення гемодіалізу; клінічний стан після трансплантації нирки; тяжкі порушення функції печінки; анурія, первинний гіперальдостеронізм; резистентна до лікування може спостерігатися гіпокаліємія або гіперкаліємія; рефрактерная гіпонатріємія; симптомно гіперурикемія (подагра); вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. застосування в період вагітності та годування груддю); не слід застосовувати еналаприл з препаратами, що містять аліскірен, у пацієнтів з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (СКФ 60 мл/хв / 1,73 м2).

Найбільш частими побічними реакціями були запаморочення і підвищена стомлюваність, які зазвичай зникали при зниженні дози та рідко вимагали відміни препарату.

Іншими побічними реакціями (1-2%) були м'язові судоми, нудота, астенія, ортостатичні ефекти, включаючи гіпотензію; головний біль, кашель та імпотенція.

Включені побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні одного еналаприлу або одного гідрохлортіазиду або під час клінічних досліджень, або після виходу препарату на ринок.

з боку серцево-судинної системи: ортостатична гіпотензія, посилене серцебиття, тахікардія, біль у грудній клітці.

З боку шлунково-кишкового тракту: панкреатит, діарея, блювання, диспепсія, біль у животі, пептичні виразки, метеоризм, запор, сухість у роті, афтозні виразки.

З боку нервової системи / психіки: непритомність, безсоння, сонливість, парестезії, запаморочення, стомлюваність, нездужання, нервозність, парез (внаслідок гіпокаліємії).

З боку органів дихання: задишка, алергічний альвеоліт.

З боку шкіри: синдром Стівенса - Джонсона, висип, свербіж, підвищене потовиділення, гіпергідроз, фотосенсибілізація або інші дерматологічні реакції.

З боку крові: зниження рівня гемоглобіну, гематокриту, а також зменшення кількості тромбоцитів і лейкоцитів, рідко - нейтропенія, тромбоцитопенія, пригнічення функції кісткового мозку.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, ниркова недостатність, протеїнурія.

З боку репродуктивної системи: зниження лібідо.

Метаболічні порушення: подагра.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: шум у вухах.

Інші. Повідомлялося про симптомокомплекс, який може включати кілька або всі наступні симптоми: лихоманка, серозит, васкуліт, міалгія / міозит і артралгія / артрит, позитивний тест на антинуклеарні антитіла (АНА), збільшення ШОЕ, еозинофілія, лейкоцитоз.

Реакції гіперчутливості: рідко повідомлялося про випадки ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та / або гортані (див. Особливості застосування). Дуже рідко повідомлялося про интестинальном ангіоневротичний набряк при застосуванні інгібіторів АПФ, включаючи еналаприл.

Зміни лабораторних показників: гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокаліємія. Відзначали підвищення рівня азоту, сечовини та креатиніну сироватки крові, підвищення рівня печінкових ферментів і / або білірубіну в сироватці крові. Ці симптоми, як правило, носять оборотний характер при відміні препарату. Відзначалися випадки гіперкаліємії, гіпохлоремічний алкалоз, гіпомагніємії, гіперкальціємії, підвищення рівня холестерину і тригліцеридів крові.

Вплив на результати наступних лабораторних показників:

• препарат може знижувати рівень зв'язаного з білками йоду в плазмі крові;
• препарат здатний підвищувати концентрацією вільного білірубіну в сироватці крові;
• через вплив на обмін кальцію тіазиди можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидних залоз, тому перед обстеженням оцінки їх функції лікування слід припинити.

Додаткові побічні реакції, які спостерігалися при застосуванні окремих компонентів препарату і можуть бути потенційними побічними ефектами препарату Енап-H, Енап-HL або Енап-20HL.

еналаприл

З боку травної системи: ілеус, анорексія, зміна смакових відчуттів, стоматит, глосит, нудота.

З боку гепатобіліарної системи: печінкова недостатність, гепатит (гепатоцелюлярний або холестатичний), холецистит, печінковий некроз, холестаз.

З боку нервової системи / психіки: депресія, сплутаність свідомості, розлади сну, аномальні сновидіння, астенія.

З боку органів дихання: легеневі інфільтрати, бронхоспазм / астма, біль в горлі та охриплість голосу, ринорея.

З боку серцево-судинної системи: порушення серцевого ритму, стенокардія, ортостатична гіпотензія, інфаркт міокарда або інсульт (можливо, внаслідок надмірної гіпотензії у пацієнтів групи високого ризику), феномен Рейно.

З боку шкіри та слизових оболонок: фотосенсибілізація, алопеція, еритродермія, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, пухирчатка.

З боку крові: апластична і гемолітична анемія, гіпонатріємія.

З боку імунної системи: кропив'янка, анафілактичний шок, аутоімунні порушення.

Метаболічні порушення: гіпоглікемія.

Інші: нечіткість зору, лімфаденопатія, олігурія, синдром порушення секреції АДГ, м'язові судоми.

Гідрохлортіазид

З боку серцево-судинної системи: аритмія.

З боку гепатобіліарної системи: жовтяниця (внутрішньопечінковий, холестатична), печінковий некроз, холестаз, холецистит.

З боку травної системи: анорексія, подразнення шлунка, сіалоденіт, зміна смакових відчуттів, нудота.

Метаболічні порушення: глюкозурія, гіпохлоремічний алкалоз (що може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому), гіперурикемія (що може провокувати напади подагри у пацієнтів з асимптомним перебігом захворювання), гіпоглікемія, зниження глюкозотолерантний (що може викликати маніфестацію латентного цукрового діабету).

З боку крові: лейкопенія, агранулоцитоз, тромбоцитопенія, апластична і гемолітична анемія.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції, кропив'янка.

З боку шкіри та слизових оболонок: світлочутливість, некротизуючий ангіїт (васкуліт), токсичний епідермальний некроліз.

З боку органу зору: ксантопсія, минуще порушення зору.

З боку органів дихання: респіраторний дистрес (включаючи пневмонію і набряк легенів).

З боку нервової системи / психіки: занепокоєння, дезорієнтація, зміни настрою, виснаження.

Зміни лабораторних показників: електролітний дисбаланс (включаючи гіпонатріємію).

Інші: лихоманка, інтерстиціальний нефрит, спазми м'язів, судоми, спрага, статеві розлади.

Еналаприл і гідрохлортіазид

Артеріальна гіпотензія і дисбаланс електролітів. Симптоматичну гіпотензію рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою гіпертензією. У пацієнтів з АГ, які застосовують препарат, артеріальна гіпотензія розвивається частіше при дефіциті електролітів / рідини, наприклад внаслідок терапії діуретиками, обмеження вживання солі, діалізу, діареї або блювоти. Необхідно проводити регулярний контроль рівня електролітів у плазмі крові у таких пацієнтів. Симптоматична артеріальна гіпотензія розвивалася частіше у пацієнтів з тяжкими формами серцевої недостатності, які застосовували максимальні дози петльових діуретиків, з гіпонатріємією або порушеннями функції нирок. У таких пацієнтів лікування препаратом слід починати під наглядом лікаря.

Пацієнтів необхідно обстежити щодо клінічних ознак водного та електролітного дисбалансу, таких як дегідратація, гіпонатріємія, гіпохлоремічний алкалоз, який може індукувати печінкову енцефалопатію або печінкову кому; гіпомагніємія або гіпокаліємія, які можуть виникати внаслідок діареї або блювоти. У таких пацієнтів слід періодично контролювати рівень електролітів у сироватці крові.

Особливо уважним повинен бути підхід до лікування пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, оскільки надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

При розвитку артеріальної гіпотензії пацієнта слід покласти на спину і, якщо необхідно, ввести в / в 0,9% р-р натрію хлориду. Транзиторна артеріальна гіпотензія при прийомі препарату не є протипоказанням для лікування, яке можна продовжувати після нормалізації артеріального тиску та відновлення об'єму рідини.

У деяких пацієнтів з серцевою недостатністю і нормальним або зниженим АТ препарат може додатково знижувати артеріальний тиск. Таку реакцію на прийом препарату можна очікувати та її не слід розцінювати як підставу для припинення лікування. У тих випадках, коли артеріальна гіпотензія резистентна до лікування, слід знизити дозу і / або припинити лікування діуретиком і / або препаратом Енап-H, Енап-HL і Енап-20HL.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС). Подвійна блокада (наприклад при додаванні інгібітора АПФ до антагоніста рецептора ангіотензину II) повинна обмежуватися тільки окремими випадками з ретельним контролем АТ, функції нирок і рівня електролітів. Під час декількох досліджень повідомлялося, що у пацієнтів з встановленим атеросклеротичним ураженням судин, серцевою недостатністю або діабетом з кінцевим ураженням органів подвійна блокада РААС пов'язана з високою частотою артеріальної гіпотензії, непритомністю, гіперкаліємією і погіршенням функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності) у порівнянні з такою при застосуванні одного препарату, що діє на РААС. Не слід застосовувати еналаприл з аліскіреном у пацієнтів з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації 60 мл/хв / 1,73 м ²⁾ (див. Побічна дія або Особливості застосування).

Порушення функції нирок. Повідомлялося про порушення функції нирок, викликаному еналаприлом, особливо у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю або захворюваннями нирок, включаючи стеноз ниркової артерії. Якщо діагноз встановлено швидко і проведено відповідне лікування, ниркова недостатність, пов'язана з терапією еналаприлом, може бути оборотною.

У деяких пацієнтів з АГ без попередньої ниркової недостатності при прийомі еналаприлу з діуретиком виявляють підвищення сечовини та креатиніну в плазмі крові. Можуть знадобитися зниження дози еналаприлу і / або припинення прийому діуретиків. В такому випадку необхідно враховувати можливість існування стенозу ниркових артерій у пацієнта.

Гіперкаліємія. При застосуванні комбінації еналаприлу і діуретика в низьких дозах може виникати гіперкаліємія.

Літій. Одночасний прийом еналаприлу і літію зазвичай не рекомендують.

Пацієнти похилого віку. Ефективність і переносимість еналаприлу малеату і гідрохлоротіазиду при одночасному прийомі подібні до таких у молодих дорослих пацієнтів з АГ.

Застосування у дітей. Безпека і ефективність застосування препарату у дітей не встановлені.

еналаприл

Аортальний або мітральний стеноз / гіпертрофічна кардіоміопатія. Як і всі вазодилататори, інгібітори АПФ необхідно з обережністю застосовувати у пацієнтів із стенозом мітрального клапана і блокадою відтоку з лівого шлуночка. Їх застосування слід уникати в разі кардіогенного шоку і обструкції вихідного отвору лівого шлуночка.

Реноваскулярна гіпертензія. Для пацієнтів з двостороннім стенозом ниркових артерій або зі стенозом артерії єдиної нирки, які приймають інгібітори АПФ, властивий високий ризик розвитку артеріальної гіпотензії. Навіть при незначних змінах креатиніну в плазмі крові може погіршитися функція нирок. У цих пацієнтів лікування слід починати під пильним медичним контролем, з низьких доз і при ретельній корекції доз і контролі функції нирок.

Пацієнти, що знаходяться на гемодіалізі. У пацієнтів, які перебувають на діалізі з використанням мембран з високою проникністю (наприклад AN 69) та одночасним лікуванням інгібіторами АПФ, в деяких випадках розвивалися анафілактоїдні реакції. Тому у таких пацієнтів рекомендують застосування діалізних мембран іншого типу або антигіпертензивних засобів іншої групи.

Трансплантація нирки. Немає досвіду застосування препарату у пацієнтів з нещодавно перенесеною пересадкою нирки. Тому лікування препаратом для них не рекомендують.

Порушення функції печінки. Дуже рідко із застосуванням інгібіторів АПФ пов'язують синдром, що починається з холестатичної жовтяниці та прогресуючий до некрозу печінки, іноді з летальним результатом. Механізм цього синдрому невідомий. У пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, при виникненні жовтяниці або при значному підвищенні печінкових ферментів слід припинити прийом останніх і розпочати відповідне лікування.

Нейтропенія / агранулоцитоз. Були повідомлення про розвиток нейтропенії / агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії у пацієнтів, які отримують терапію інгібіторами АПФ. Нейтропенія рідко виникає у пацієнтів з нормальною функцією нирок і без особливих факторів ризику. Еналаприл слід дуже обережно застосовувати у пацієнтів з колагенозом, при іммунонодепрессівной терапії, при лікуванні алопуринолом або прокаїнамідом, або при комбінації вищевказаних чинників ризику, особливо при раніше встановленому порушенні функції нирок. У деяких з таких пацієнтів розвиваються тяжкі інфекції, які іноді резистентні до інтенсивної терапії антибіотиками.

При застосуванні еналаприлу у таких хворих рекомендують періодичний моніторинг кількості лейкоцитів, а пацієнта слід попередити щодо інформування лікаря про будь-які ознаки інфекції.

Гіперкаліємія. У деяких пацієнтів при прийомі інгібіторів АПФ, включаючи еналаприл, відмічено підвищення концентрації калію в плазмі крові. До факторів ризику виникнення гіперкаліємії відноситься ниркова недостатність або зниження функції нирок, вік (старше 70 років), цукровий діабет, інтеркурентних стану, такі як дегідратація, гостра серцева недостатність, метаболічний ацидоз і одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, спіронолактон, еплеренон, триамтерен або амілорид ), харчових добавок, які містять калій, або замінників солі з калієм; або інших препаратів, що викликають підвищення концентрації калію в плазмі крові (наприклад, гепарин). Застосування харчових добавок, що містять калій, калійзберігаючих діуретиків або замінників солі з калієм, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок, може призвести до значного підвищення рівня калію в плазмі крові. Гіперкаліємія може спричинити виникнення серйозної, іноді летальної аритмії. При одночасному застосуванні препарату і будь-якого із зазначених коштів слід регулярно контролювати рівень калію в плазмі крові (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Гіпоглікемія. У пацієнтів з цукровим діабетом, які приймають пероральні антидіабетичні препарати або інсулін, необхідний ретельний глікемічний контроль, особливо в перший місяць лікування інгібіторами АПФ.

Підвищена чутливість / ангіоневротичний набряк. У пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи Енап-Н, Енап-HL або Енап 20 HL, в деяких випадках виникала ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, гортані, звуження голосової щілини. Він може виникати в будь-який час протягом лікування. У такому випадку застосування препарату необхідно негайно припинити та встановити постійне спостереження за пацієнтом до повного зникнення симптомів. Навіть якщо відзначають тільки набряк мови при відсутності дихального дистрес-синдрому, пацієнту може знадобитися тривале спостереження, оскільки лікування антигістамінними та кортикостероїдними засобами може бути недостатнім.

Дуже рідко повідомлялося про летальний ангіоневротичний набряк гортані або язика. При виникненні набряку язика, гортані, звуження голосової щілини ймовірне виникнення обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів, які перенесли операцію на органах дихання. У цих випадках необхідне застосування невідкладної терапії, яка може включати п / к введення розчину адреналіну 1: 1000 (0,3-0,5 мл) і / або заходи для забезпечення вільної прохідності дихальних шляхів.

У представників негроїдної раси, які застосовували інгібітори АПФ, частіше виникав ангіоневротичний набряк порівняно з пацієнтами інших рас.

У пацієнтів, в анамнезі яких є вказівка на ангіоневротичнийнабряк, не пов'язаний із застосуванням інгібіторів АПФ, підвищений ризик його виникнення і при застосуванні інгібіторів АПФ.

Анафілактоїдні реакції при проведенні десенсибілізуючої терапії. Іноді у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, під час проведення десенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих комах, розвивалися анафілактоїдні реакції, які могли бути загрозливими для життя. Подібних реакцій можна уникнути, якщо до початку гіпосенсибілізації тимчасово припинити прийом інгібітора АПФ.

Анафілактоїдні реакції при аферезу ліпопротеїнів низької щільності. Рідко при аферезу ліпопротеїнів низької щільності з допомогою декстрансульфатом у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, можуть виникати небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Таких реакцій можна уникнути за допомогою тимчасової відміни терапії інгібітором АПФ перед кожним аферезом.

Кашель. Повідомлялося про виникнення кашлю при лікуванні інгібіторами АПФ. Зазвичай кашель непродуктивний, стійкий і припиняється після відміни препарату. Кашель, пов'язаний з прийомом інгібіторів АПФ, необхідно враховувати при диференціальної діагностики кашлю.

Хірургічні операції / анестезія. Під час великих хірургічних операцій або при анестезії із застосуванням препаратів, що викликають артеріальну гіпотензію, еналаприл блокує утворення ангіотензину ІІ вдруге до компенсаторного вивільнення реніну. Якщо при цьому розвивається артеріальна гіпотензія, яку можна пояснити цими механізмами взаємодії, вона коригується шляхом збільшення об'єму рідини.

Расовий фактор. Як повідомлялося для інших інгібіторів АПФ, еналаприл може бути менш ефективний щодо зниження артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси з АГ, ніж у пацієнтів іншої раси, що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну в крові цих пацієнтів.

Гідрохлортіазид

Порушення функції нирок. Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними діуретиками для лікування пацієнтів з порушенням функції нирок, а також коли рівень кліренсу креатиніну ≤30 мл/хв (тобто при помірній або вираженій нирковій недостатності).

Препарат Енап-Н, Енап-HL або Енап 20 HL не слід призначати пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 80 мл/хв), поки за допомогою титрування доз окремих компонентів не буде доведено доцільність застосування доз, що містяться в комбінованому препараті.

Порушення функції печінки. Тіазиди слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з порушенням функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки навіть при незначних порушеннях водно-електролітного балансу може розвинутися печінкова кома.

Метаболічні та ендокринні ефекти. Терапія тіазидами може змінювати толерантність до глюкози. Може знадобитися корекція доз антидіабетичних препаратів, включаючи інсулін.

Тіазиди можуть знижувати рівні натрію, магнію і калію в плазмі крові.

Підвищення рівнів холестерину і тригліцеридів може асоціюватися з терапією тіазиднимидіуретиками; однак при застосуванні в низьких дозах (12,5 мг) повідомлялося про мінімальний ефект або про його відсутність.

Тіазиди можуть знижувати виділення кальцію з сечею і викликати періодичне незначне підвищення рівня кальцію в плазмі крові.

Виражена гіперкальціємія може бути проявом прихованого гіперпаратиреоїдизму. Застосування тіазидів слід припинити перед проведенням тестів функції щитоподібної залози.

Терапія тіазидами може викликати гіперурикемію та / або загострення подагри у деяких пацієнтів. Однак еналаприл може підвищувати рівень сечової кислоти в сечі та, таким чином може послабити гіперурикемічний ефект гідрохлоротіазиду.

Незважаючи на відсутність даних контрольованих клінічних досліджень у пацієнтів, що приймають препарат Енап Н, Енап НL, Енап 20 НL, як і у пацієнтів, які приймають діуретики, слід регулярно контролювати рівні електролітів в плазмі крові через певні проміжки часу.

Тіазиди (включаючи гідрохлортіазид) можуть викликати дисбаланс рідини та електролітів (гіпокаліємія, гіпонатріємія і гіпохлоремічний алкалоз). Небезпечними ознаками порушення водно-електролітного балансу є ксеростомія, спрага, слабкість, летаргічний сон, сонливість, втомлюваність, біль у м'язах або судоми, м'язова слабкість, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія, порушення з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювота).

Хоча протягом застосування тіазидних діуретиків може виникати гіпокаліємія, поєднана терапія з еналаприлом може зменшити гіпокаліємію, спричинену застосуванням діуретика. Ризик гіпокаліємії може підвищуватися у пацієнтів з цирозом печінки, підвищеним діурезом, недостатнім вживанням електролітів і в осіб, які одночасно отримували терапію кортикостероїдами або АКТГ.

У спекотну погоду у пацієнтів, схильних до розвитку набряків, може виникати гіпонатріємія. Дефіцит хлоридів зазвичай помірний і не потребує лікування.

Тіазиди підвищують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагнезіємії.

Препарат може впливати на результати наступних лабораторних аналізів:

• препарат може знижувати рівень зв'язаного з білками йоду в плазмі крові;
• лікування слід припинити перед проведенням лабораторного обстеження для оцінки функції паращитовидних залоз;
• препарат здатний підвищувати концентрацію вільного білірубіну в сироватці крові;
• гидрохлоротіазід, який може давати позитивний результат в антидопінговому тесті.

Підвищена чутливість. У пацієнтів, схильних до алергії, або у хворих на бронхіальну астму в анамнезі можуть виникати реакції підвищеної чутливості до гідрохлортіазиду.

При застосуванні тіазидних діуретиків відзначали загострення або активацію системного червоного вовчака.

Особливі попередження щодо неактивних компонентів препарату. Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями: галактазной недостатністю, лактазной недостатністю Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей препарат.

Період вагітності та годування груддю. Інгібітори АПФ протипоказано застосовувати у вагітних і жінок, які планують вагітність (див. Побічна дія).

Пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування в період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це можливо, альтернативну терапію.

Епідеміологічні висновки щодо ризику тератогенності після впливу інгібіторів АПФ в I триместр вагітності неоднозначні; однак не можна виключати деякого підвищення ризику. Відомо, що застосування інгібіторів АПФ у II і III триместр вагітності може викликати розвиток фетотоксичності (зниження функції нирок, олігогідрамніон, ретардацією окостеніння черепа) і неонатальної токсичності (ниркова недостатність, гіпотензія, гіперкаліємія).

При призначенні препарату необхідно інформувати пацієнтку відносно потенційної шкоди для плода.

Якщо застосування інгібіторів АПФ в період вагітності необхідно, слід проводити періодичні УЗД для оцінки інтраамніотичного простору. Однак лікарю і пацієнту необхідно знати про те, що олігоамніону може розвинутися вже після виникнення у плода незворотних ушкоджень.

При застосуванні інгібіторів АПФ у ІІ триместр вагітності рекомендують провести УЗД нирок і черепа ембріона.

Новонароджених, матері яких приймали інгібітори АПФ, слід ретельно обстежити щодо виникнення артеріальної гіпотензії, олігурії і гіперкаліємії. Еналаприл проникає через плаценту, але його можна частково вивести з організму новонародженого шляхом перитонеального діалізу; теоретично його можна вивести шляхом обмінного переливання крові, хоча немає досвіду щодо проведення останньої процедури.

Гідрохлортіазид. Досвід застосування гідрохлоротіазиду в період вагітності, особливо в першому триместрі, обмежений. Досліджень на тваринах недостатньо. Гідрохлортіазид проникає через плацентарний бар'єр. При застосуванні в II і III триместр вагітності гідрохлортіазид може порушити фетоплацентарну кровообіг і викликати жовтяницю у плода або у новонародженого, електролітний дисбаланс і тромбоцитопенія.

Гідрохлортіазид не можна застосовувати для лікування набряків, АГ або прееклампсії у вагітних, оскільки замість благотворного впливу на перебіг захворювання він підвищує ризик зменшення обсягу плазми крові та погіршує плацентарний кровопостачання.

Гідрохлортіазид не слід використовувати для лікування есенціальної АГ у вагітних.

Гідрохлортіазид не можна застосовувати в період вагітності.

Годування грудьми

Еналаприл. Обмежені фармакокінетичні дані свідчать про дуже низьких концентраціях в грудному молоці (див. Фармакокінетика). Хоча такі концентрації і вважаються клінічно незначними, застосування препаратів Енап-H або Енап-HL не рекомендується в період годування грудьми новонароджених, оскільки існує гіпотетичний ризик ефектів з боку серцево-судинної системи та нирок, а також з-за недостатнього досвіду такого застосування.

Гідрохлортіазид. Гідрохлортіазид проникає в грудне молоко; його застосування в період годування груддю протипоказано. Якщо його застосування вкрай необхідно, годування груддю слід припинити.

Діти. Безпека і ефективність застосування препарату у дітей не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати ймовірність виникнення побічних ефектів з боку нервової системи, таких як запаморочення або сонливість.

Еналаприлу малеат і гідрохлоротіазид

Інші антигіпертензивні препарати. Одночасне застосування блокаторів β-адренорецепторів, метилдопи, блокаторів кальцієвих каналів може підвищувати гіпотензивний ефект препарату. Одночасне застосування нітрогліцерину та інших нітратів або вазодилататорів може додатково знизити артеріальний тиск.

Блокатори гангліо- або блокаторами, при одночасному застосуванні з еналаприлом, слід вводити тільки під ретельним наглядом за станом пацієнта.

Літій. При одночасному застосуванні літію та інгібіторів АПФ оборотно підвищується концентрація літію в плазмі крові та його токсичність. При одночасному застосуванні з тіазиднимидіуретиками можуть додатково підвищуватися рівні літію та ризик літієвої токсичності, викликаної інгібіторами АПФ. Застосування препарату з літієм не рекомендують, але при обгрунтованості одночасного застосування слід ретельно контролювати концентрації літію в плазмі крові.

НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, можуть знижувати ефект діуретиків та інших антигіпертензивних засобів. Таким чином, антигіпертензивний ефект антагоністів ангіотензину ІІ, інгібіторів АПФ і діуретиків може бути знижений.

При одночасному прийомі НПЗП, включаючи селективні інгібітори, і антагоністів ангіотензину ІІ або інгібіторів АПФ додатково підвищуються рівні калію в плазмі крові та може знижуватися функція нирок. Зазвичай ці явища оборотні.

Рідко може виникати гостра ниркова недостатність, особливо у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Такі ефекти, як правило, оборотні. Тому препарат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з порушеннями функції нирок. Пацієнти повинні вживати достатню кількість рідини та перебувати під ретельним контролем функції нирок на початку супутньої терапії та періодично протягом такого лікування.

еналаприл

Калійзберігаючі діуретики та калієві добавки. Інгібітори АПФ зменшують виведення калію. Калійзберігаючі діуретики (наприклад, спіронолактон, еплеренон, триамтерен або амілорид), калієві добавки або солі, що містять калій, можуть призводити до значного підвищення рівня калію в плазмі крові. При необхідності одночасного застосування з приводу встановленої гіпокаліємії їх слід застосовувати з обережністю і проводити регулярний моніторинг рівня калію в плазмі крові (див. Особливості застосування).

Діуретики (тіазидні або петльові діуретики). Попередня терапія високими дозами діуретиків може призвести до зниження ОЦК і ризику розвитку артеріальної гіпотензії на початку терапії еналаприлом (див. Особливості застосування). Гіпотензивний ефект можна зменшити відміною діуретика, підвищенням ОЦК або вживанням солі, або починаючи лікування з низьких доз препарату.

Трициклічніантидепресанти / антипсихотичні засоби / наркотики. Одночасне застосування анестетиків, трициклічних антидепресантів і антипсихотичних засобів з інгібіторами АПФ може призводити до подальшого зниження артеріального тиску.

Препарати золота. Окремі реакції, подібні до таких на нітрити (симптоми вазодилатації, в тому числі припливи, набряк обличчя, запаморочення, нудота, блювота і артеріальна гіпотензія), відзначали у пацієнтів при застосуванні ін'єкційних препаратів золота (натрію ауротіомалат) у поєднанні з інгібітором АПФ, у тому числі еналаприлом .

Симпатоміметики. Симпатоміметики можуть зменшити вираженість антигіпертензивного ефекту інгібіторів АПФ.

Алкоголь. Алкоголь потенціює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні препарати. Епідеміологічні дослідження вказують на те, що при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ і протидіабетичних засобів (інсулін, пероральні гіпоглікемічні засоби) може підвищуватися гіпоглікемічну дію з ризиком розвитку гіпоглікемії. Розвиток такого ефекту найімовірніше протягом перших тижнів сумісного застосування препаратів і у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики, блокатори β-адренорецепторів. Еналаприл можна з обережністю застосовувати одночасно з ацетилсаліциловою кислотою (коли її застосовують як тромболітичну засіб), тромболітиками та блокаторами β-адренорецепторів.

Супутня терапія інгібітором АПФ і антагоністом рецепторів ангіотензину. Повідомлялося, що у пацієнтів з підтвердженою атеросклеротичної хворобою, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням кінцевого органу супутня терапія інгібітором АПФ і антагоністом рецепторів ангіотензину асоціюється з високою частотою розвитку артеріальної гіпотензії, синкопе, гіперкаліємії і погіршенням функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) у порівнянні з такою при застосуванні тільки антагонтіста реццепторов ангіотензину. Подвійна блокада (наприклад комбінування інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II) повинна обмежуватися індивідуально певними випадками та супроводжуватися ретельним моніторингом функції нирок, рівня калію та АТ.

Гідрохлортіазид. Наступні лікарські засоби можуть взаємодіяти з тіазиднимидіуретиками при їх одночасному застосуванні.

Недеполяризуючі міорелаксанти. Тіазиди можуть посилити ефект тубокурарину.

Алкоголь, барбітурати, наркотичні анальгетики. Може виникати потенціювання ортостатичної гіпотензії.

Антидіабетичні препарати (пероральні протидіабетичні препарати та інсулін). На тлі лікування тіазидами можливе зниження толерантності до глюкози. Може виникнути потреба у зміні дози. Метформін слід застосовувати з обережністю через ризик виникнення лактатацидозу внаслідок можливої ниркової недостатності, пов'язаної з прийомом гідрохлоротіазиду.

Холестирамін і смоли колестипола. Аніонообмінні смоли можуть зменшити всмоктування гідрохлортіазиду. При одноразовому прийомі холестираміну або смол колестипола знижується всмоктування гідрохлортіазиду в шлунково-кишковому тракті на 85 і 43% відповідно.

Подовження інтервалу Q-T (наприклад прокаїнамід, аміодарон, соталол). Підвищений ризик розвитку тахікардії типу пірует.

Серцеві глікозиди. Гіпокаліємія може підвищити чутливість або клінічний відповідь серця на токсичність дигіталісу (наприклад підвищена шлуночкова збудливість).

Амфотерцін В, кортикостероїди, АКТГ, смілірующіе проносні засоби або глициризин. Гідрохлортіазид може посилювати порушення електролітного балансу, зокрема гипокалиемию.

Калійуретіческіе діуретики (наприклад фуросемід), карбеноксолон або зловживання проносними засобами. Гідрохлортіазид може викликати підвищення виведення калію і / або магнію.

Пресорні аміни (наприклад адреналін). Тіазиди можуть знизити реакцію на вазопресорні аміни, але недостатньо для того, щоб виключати одночасний прийом.

Цитотоксичні препарати (наприклад, циклофосфамід, метотрексат). Тіазиди, включаючи гідрохлортіазид, можуть зменшувати виділення цитотоксичних лікарських засобів нирками та посилити їх пригнічують функцію кісткового мозку ефекти.

Інгібітори простагландінсінтетази. У деяких пацієнтів їх застосування може знижувати діуретичний, натрійуретичного і антигіпертензивного ефекту діуретиків.

Лікарські засоби, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон і алопуринол). Може виникнути потреба в регулюванні доз лікарських засобів, що сприяють виведенню сечової кислоти, оскільки гідрохлортіазид може підвищувати концентрацію сечової кислоти в сироватці крові. Може виникнути необхідність у підвищенні дози пробенециду або сульфинпиразона. Одночасний прийом тіазидів може підвищувати частоту виникнення випадків гіперчутливості до алопуринолу.

Саліцилати. У разі прийому високих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати їх токсичну дію на центральну нервову систему.

Метилдопа. Є окремі повідомлення про виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлортіазиду і метилдопи.

Циклоспорин. При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватися гіперурикемія і зростати ризик ускладнень начебто подагри.

Антихолінергічні засоби (наприклад атропін, біпериден). Збільшують біодоступність тіазидних діуретиків внаслідок зниження моторики шлунково-кишкового тракту і швидкості випорожнення шлунка.

Алкоголь (етанол), барбітурати, наркотичні засоби або антидепресанти. Можуть призводити до посилення ортостатичноїгіпотензії.

Інші гіпотензивні засоби. Адитивний ефект.

Глікозиди наперстянки. Гіпокаліємія або гіпомагніємія, індукована прийомом тиазидов, може привести до розвитку серцевої аритмії, викликаної глікозидами наперстянки.

Лікарські препарати, на які впливає зміна вмісту калію в плазмі крові. Періодичний контроль вмісту калію в плазмі крові та ЕКГ рекомендовані при одночасному прийомі лозартану / гідрохлортіазиду з лікарськими засобами, на які впливає зміна вмісту калію в сироватці крові (наприклад глікозиди наперстянки та антиаритмічні препарати), а також з наступними засобами (в тому числі з антиаритмічними) , які викликають тахікардію типу пірует, при цьому гіпокаліємія є сприятливим фактором тахікардії типу пірует (шлуночкова тахікардія):

• антиаритмічні препарати класу Ia (наприклад хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
• антиаритмічні препарати класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);
• деякі антипсихотичні засоби (наприклад, тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, тріфлупіразін, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
• інші препарати (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для в / в введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкаміцін для в / в введення).

Солі кальцію. Тіазиди можуть збільшувати вміст кальцію в плазмі крові внаслідок зниження його виведення. При необхідності призначення препаратів кальцію дозу слід підбирати під контролем вмісту кальцію в плазмі крові.

Вплив на результати лабораторних досліджень. Завдяки впливу на метаболізм кальцію тіазиди можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидних залоз (див. Особливості застосування).

Карбамазепін. З огляду на ризик симптоматичної гіпонатріємії, необхідно здійснювати клінічний і біологічний моніторинг.

Йодовмісні контрастні засоби. У разі індукованої діуретиками дегідратації підвищується ризик розвитку гострої ниркової недостатності, переважно при застосуванні високих доз контрастних засобів. Пацієнтам потребують регідратації до введення йодовмісних препаратів.

НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту 3 г/добу і неселективні НПЗП. При одночасному застосуванні НПЗП можуть послаблювати антигіпертензивний ефект гідрохлоротіазиду і посилювати вплив гідрохлортіазиду на рівень калію в сироватці крові.

Блокатори β-адренорецепторів і діазоксид. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлортіазиду, з блокаторами β-адренорецепторів може підвищувати ризик гіперглікемії. Тіазиди, включаючи гідрохлортіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект диазоксида.

Амантадин. Тіазиди, включаючи гідрохлортіазид, можуть підвищувати ризик побічних ефектів, амантадина.

Лікування - симптоматичне і підтримуюче. застосування препарату слід припинити та ретельно обстежити пацієнта. запропоновані заходи включають: провокування блювання, якщо препарат був прийнятий нещодавно, а також корекцію дегідратації, електролітного дисбалансу і гіпотензії за допомогою загальноприйнятих заходів.

Еналаприлу малеат. Основним проявом передозування є виражена артеріальна гіпотензія, яка виникає протягом 6 годин після прийому препарату і супроводжується блокадою ренінангіотензинової системи та ступором. Симптоми, пов'язані з передозуванням інгібіторами АПФ, можуть включати циркулярний шок, електролітний дисбаланс, гіпервентиляцію легких, тахікардію, прискорене серцебиття, запаморочення, тривожність і кашель. Рівні еналаприлу в плазмі крові, які в 100 і 200 разів перевищують максимальні рівні, досягаються при прийомі терапевтичних доз, за повідомленнями, реєструвалися після прийому відповідно 300 мг і 440 мг еналаприлату. При появі гіпотензії можна розглянути необхідність інфузій ангіотензину II і / або введення катехоламінів.

Рекомендованим лікуванням при передозуванні є введення 0,9% розчину натрію хлориду. Еналаприл може бути виведений з системного кровообігу за допомогою гемодіалізу.

При брадикардії, яка резистентна до терапевтичних засобів, показана терапія за допомогою кардіостимулятора.

Гідрохлортіазид. Частими ознаками та симптомами є прояви гіпокаліємії, гипохлоремии, гіпонатріємії і дегідратації внаслідок надмірного діурезу. Якщо також застосовувати препарат наперстянки, гіпокаліємія може посилити прояви серцевої аритмії. Також проявами передозування можуть бути тахікардія, артеріальна гіпотензія, шок, слабкість, сплутаність свідомості, запаморочення, спазми м'язів, парестезії, виснаження, порушення свідомості, нудота, блювота, спрага, поліурія, олігурія, анурія, алкалоз, підвищений рівень азоту сечовини в крові ( в основному ниркова недостатність).

Слід постійно контролювати важливі показники життєдіяльності, концентрації електролітів і рівень креатиніну в сироватці крові.

В оригінальній упаковці для захисту від вологи.

діючі речовини: 1 таблетка містить еналаприлу малеату 10 мг і гідрохлоротіазиду 12,5 мг або еналаприлу малеату 10 мг і гідрохлоротіазиду 25 мг;

допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, тальк, магнію стеарат, барвник хіноліновий жовтий (Е 104) – лише в Енап^®-Н.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Енап^®-HL: круглі плоскі таблетки білого кольору з насічкою з одного боку, зі скошеними краями.

Енап^®-H: круглі плоскі таблетки жовтого кольору з насічкою з одного боку, зі скошеними краями.

Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ). Код АТХ С09В А02.

Фармакодинаміка

Лікарський засіб є комбінацією інгібітора АПФ (еналаприлу малеат) і діуретика (гідрохлоротіазид).

АПФ – це пептидилова дипептидаза, що каталізує перетворення ангіотензину І у пресорну субстанцію ангіотензин ІІ. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який пригнічує АПФ. Пригнічення АПФ призводить до зменшення рівня у плазмі крові ангіотензину ІІ, що призводить до збільшення активності реніну плазми крові (через пригнічення негативного оборотного зв’язку при вивільненні реніну) і зменшення секреції альдостерону.

АПФ ідентичний кініназі ІІ. Отже, еналаприл може також блокувати розпад брадикініну, який є потужним вазодепресорним пептидом. Однак роль цього факту в реалізації терапевтичних ефектів еналаприлу залишається нез’ясованою.

Механізм дії

Хоча механізм, через який еналаприл знижує артеріальний тиск, передусім пов’язують з пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), яка відіграє основну роль в регуляції артеріального тиску, еналаприл може виявляти антигіпертензивний ефект навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією.

Еналаприлу малеат – гідрохлоротіазид

Гідрохлоротіазид – діуретичний та антигіпертензивний засіб, який збільшує активність реніну плазми. Хоча еналаприл чинить антигіпертензивну дію навіть у пацієнтів з низькореніновою гіпертензією, супутнє призначення гідрохлоротіазиду сприяє більшому зниженню артеріального тиску у цих пацієнтів.

Подвійна блокада

Два великих рандомізованих контрольованих дослідження (ONTARGET – поточне міжнародне дослідження застосування телмісартану окремо і в комбінації з раміприлом, VA NEPHRON-D – дослідження нефропатії при діабеті, що проводилось департаментом США у справах ветеранів, вивчали застосування комбінації інгібітору АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину (АРА) II.

ONTARGET – дослідження, проведене за участю пацієнтів із серцево-судинними або цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі або із цукровим діабетом II типу, який супроводжувався ознаками ураження органів-мішеней. VA NEPHRON-D – дослідження, проведене за участю пацієнтів із цукровим діабетом II типу та діабетичною нефропатією.

Ці дослідження не показали суттєвого результату щодо нирок або серцево-судинної системи і зниження смертності, у той же час спостерігався підвищений ризик гіперкаліємії, гострого ураження нирок та/або гіпотензії порівняно з монотерапією. З огляду на аналогічні фармакодинамічні властивості, ці результати також можуть стосуватися інших інгібіторів АПФ та АРА II.

Таким чином, інгібітори АПФ та АРА II не слід застосовувати одночасно пацієнтам з діабетичною нефропатією.

ALTITUDE, дослідження аліскірену при діабеті II типу з застосуванням кінцевих точок, пов’язаних із серцево-судинними та нирковими захворюваннями, було покликано перевірити переваги додавання аліскірену до стандартної терапії інгібіторами АПФ або АРА II у пацієнтів із цукровим діабетом II типу та хронічними захворюваннями нирок або серцево-судинної системи, або обома патологіями. Дослідження було припинено передчасно через підвищений ризик несприятливих результатів. Смертність через серцево-судинні захворювання та інсульт у групі аліскірену була вищою, ніж в групі плацебо, а зазначені побічні явища та серйозні побічні явища (гіперкаліємія, гіпотензія та порушення функції нирок) частіше спостерігалися в групі аліскірену, ніж у групі плацебо.

Немеланомний рак шкіри

В епідеміологічних дослідженнях було встановлено кумулятивний дозозалежний зв’язок між гідрохлоротіазидом та немеланомним раком шкіри (НМРШ). Одне дослідження охоплювало 71533 випадки базальноклітинної карциноми (БКК) та 8629 випадків плоскоклітинної карциноми (ПКК), із 1430883 та 172462 пацієнтів групи контролю відповідно. Високі дози гідрохлоротіазиду (≥ 50000 мг кумулятивна доза) були пов’язані із скоригованим коефіцієнтом ризику (КР) 1,29 (95 % довірчий інтервал (ДІ): 1,23–1,35) для БКК та 3,98 (95 % ДІ: 3,68–4,31) для ПКК. Спостерігався чіткий взаємозв’язок між сукупною дозою та випадками БКК та ПКК. Інше дослідження показало можливий зв’язок між раком губи (ПКК) та впливом гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губи виявлено у контрольній групі з 63067 осіб при використанні стратегії випадкової вибіркової сукупності. Було продемонстровано чіткий зв’язок із сукупною дозою для кожного пацієнта зі скоригованим КР 2,1 (95 % ДІ: 1,7–2,6), КР 3,9 (3,0–4,9) — для високої сукупної дози (щонайменше 25000 мг) та КР 7,7 (5,7–10,5) — для найвищої сукупної дози (щонайменше 100000 мг) (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика

Еналаприл

Всмоктування Після перорального застосування еналаприл швидко абсорбується, досягаючи максимальних концентрацій у сироватці крові протягом 1 години. Базуючись на показнику виведення з сечею, об’єм абсорбції еналаприлу при пероральному застосуванні становить приблизно 60–70 %.

Після абсорбції еналаприл швидко і екстенсивно гідролізується до еналаприлату – потужного інгібітора АПФ. Максимальні концентрації еналаприлату у сироватці крові досягаються через 3–4 години після перорального застосування еналаприлу малеату. Виводиться еналаприл головним чином нирками. Основними компонентами у сечі є еналаприлат, що становить приблизно 40 % дози, і еналаприл у незміненому вигляді. За винятком перетворення в еналаприлат, ознак істотного метаболізму еналаприлу немає. Профіль концентрації еналаприлату у сироватці крові характеризується пролонгованою термінальною фазою, що, імовірно, пов’язано зі зв’язуванням АПФ. В осіб із нормальною функцією нирок рівноважний стан концентрацій еналаприлату у сироватці крові досягається на 4-й день перорального застосування еналаприлу. Прийом їжі не впливає на абсорбцію еналаприлу у шлунково-кишковому тракті. Об’єм абсорбції і гідроліз еналаприлу є подібними при прийомі різних доз у межах рекомендованого терапевтичного діапазону.

Розподіл

Дослідження на собаках свідчать про те, що еналаприл не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр або проникає в незначній кількості; еналаприлат не потрапляє до мозку. Еналаприл перетинає плацентарний бар’єр. Гідрохлоротіазид перетинає плацентарний бар’єр, але не перетинає гематоенцефалічний бар’єр.

Біотрансформація

За винятком перетворення в еналаприлат, ознак істотного метаболізму еналаприлу немає. Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму і швидко виводиться нирками.

Виведення

Еналаприлат виводиться переважно нирками. Основними компонентами препарату в сечі є еналаприлат, що становить близько 40 % від дози, та еналаприл у незміненому вигляді. Ефективний період напіввиведення для накопичення еналаприлату після багаторазового перорального прийому еналаприлу малеату становить 11 годин. У дослідженнях концентрації гідрохлоротіазиду в плазмі протягом принаймні 24 годин період напіввиведення з плазми змінювався в межах від 5,6 до 14,8 години. Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму і швидко виводиться нирками. При пероральному застосуванні як мінімум 61 % дози виводиться у незміненому вигляді протягом 24 годин.

Ниркова недостатність

Еналаприлат виводиться із загального кровообігу за допомогою гемодіалізу.

Лактація

Після одноразової пероральної дози 20 мг у п’ятьох жінок після пологів середня пікова концентрація еналаприлу у грудному молоці становила 1,7 мкг/л (діапазон від 0,54 до 5,9 мкг/л) через 4–6 годин після прийому. Середня пікова концентрація еналаприлату становила 1,7 мкг/л (діапазон 1,2–2,3 мкг/л); піки спостерігалися в різний час протягом 24 годин. За даними пікової концентрації в грудному молоці, розрахункова максимальна доза, яку отримує немовля при грудному вигодовуванні, становить близько 0,16 % від материнської дози у перерахунку на масу тіла. Жінка, яка приймала еналаприл для перорального застосування по 10 мг на добу протягом 11 місяців, мала пікову концентрацію еналаприлу в молоці 2 мкг/л через 4 години після прийому та пікову концентрацію еналаприлату 0,75 мкг/л приблизно через 9 годин після прийому. Загальна кількість еналаприлу та еналаприлату, яку визначали в грудному молоці протягом 24 годин, становила 1,44 мкг/л та 0,63 мкг/л молока відповідно. Концентрація еналаприлату в грудному молоці не визначалася (

Артеріальна гіпертензія у пацієнтів, яким показана комбінована терапія.

- Підвищена чутливість до еналаприлу та до інших інгібіторів АПФ, гідрохлоротіазиду та до інших похідних сульфонамідів або до інших компонентів лікарських засобів Енап^®-H або Енап^®-HL.

- Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку, пов’язаного з попереднім лікуванням інгібіторами АПФ.

- Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.

- Тяжкі порушення функції нирок [кліренс креатиніну менше 30 мл/хв або рівень креатиніну у сироватці крові перевищує 265 мкмоль/л (3 мг/100 мл)].

- Стеноз ниркової артерії.

- Під час проведення гемодіалізу.

- Клінічний стан після трансплантації нирки.

- Тяжкі порушення функції печінки.

- Анурія, первинний гіперальдостеронізм.

- Резистентна до лікування гіпокаліємія чи гіперкаліємія.

- Рефрактерна гіпонатріємія.

- Симптомна гіперурикемія (подагра).

- Вагітність або планування вагітності (див. «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

- Не слід застосовувати еналаприл з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або з порушенням функції нирок (ШКФ 2) (див. розділи «Фармакодинаміка» і «Особливості застосування»).

- Одночасне застосування з терапією сакубітрилом/валсартаном – через підвищений ризик ангіоневротичного набряку. Лікарський засіб не слід застосовувати протягом 36 годин після останнього прийому сакубітрилу/валсартану – препарату, що містить інгібітор неприлізину, — або після переходу з нього на інший препарат (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Особливості застосування»).

Еналприлу малеат та гідрохлоротіазид

Інші антигіпертензивні препарати

Супутнє застосування таких лікарських засобів може посилювати гіпотензивний ефект препарату. Одночасне застосування нітрогліцерину та інших нітратів або вазодилататорів може додатково знизити артеріальний тиск.

Літій

При одночасному застосуванні літію і інгібіторів АПФ оборотно підвищується концентрація літію у сироватці крові і збільшується його токсичність. Одночасне застосування тіазидних діуретиків та інгібіторів АПФ може додатково підвищувати рівень літію та збільшувати ризик токсичної дії літію. Застосування еналаприлу/гідрохлоротіазиду з літієм не рекомендується.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, ацетилсаліцилову кислоту > 3 г/добу і неселективні НПЗП, можуть послаблювати антигіпертензивні ефекти інгібіторів АПФ, ефекти діуретиків та або інших антигіпертензивних препаратів. У деяких пацієнтів із порушенням функції нирок (наприклад, пацієнти літнього віку або пацієнти з дегідратацією, включаючи тих, хто отримує лікування діуретиками), які застосовують НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2, одночасне застосування АРА ІІ та інгібіторів АПФ спричиняє адитивний ефект на підвищення калію в сироватці крові та подальше погіршення функції нирок, включаючи можливу гостру ниркову недостатність. Такі ефекти, як правило, оборотні. Тому таку комбінацію слід вводити з обережністю пацієнтам з порушеннями функції нирок. Пацієнти повинні споживати достатню кількість рідини та потребують ретельного контролю функції нирок на початку супутньої терапії та регулярно під час супутнього лікування.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

У клінічних дослідженнях було продемонстровано, що подвійна блокада РААС при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, АРА II або аліскірену пов’язана з підвищеним ризиком побічних явищ, таких як гіпотензія, гіперкаліємія і погіршення функції нирок (у тому числі гостра ниркова недостатність), порівняно із прийомом одного препарату, що блокує РААС (див. розділи «Фармакодинамічні властивості», «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Еналаприл

Калійзберігаючі діуретики, калієвмісні харчові добавки або замінники солі калію

Хоча рівень калію в сироватці крові зазвичай залишається в межах норми, у деяких пацієнтів, які отримують еналаприл, може виникати гіперкаліємія. Застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, тріамтерену або амілориду), а також застосування харчових добавок або замінників солі, що містять калій, може призвести до істотного підвищення рівня калію у сироватці крові. Слід також дотримуватися обережності при сумісному застосуванні еналаприлу з іншими препаратами, що підвищують рівень калію в сироватці крові, наприклад триметоприм і котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), оскільки відомо, що триметоприм діє як калійзберігаючий діуретик подібно амілориду. Тому комбінація еналаприлу з вищезазначеними препаратами не рекомендується. Якщо наведені вище засоби показані у зв’язку з гіпокаліємією, їх слід застосовувати з обережністю, регулярно визначаючи рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарати, що підвищують ризик ангіоневротичного набряку

Одночасне застосування інгібіторів АПФ зі сакубітрилом/валсартаном протипоказане у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення ангіоневротичного набряку (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Супутнє застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад, сиролімусом, еверолімусом, темсиролімусом) і вілдагліптином підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку (див. розділ «Особливості застосування»).

Котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

У пацієнтів, які одночасно застосовують котримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), підвищується ризик розвитку гіперкаліємії (див. розділ «Особливості застосування»).

Циклоспорин. При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватись гіперкаліємія, що може провокувати подагричні напади у пацієнтів з асимптомним перебігом захворювання.

Гепарин

Гіперкаліємія може виникати при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ з гепарином. Рекомендується моніторинг рівня калію в сироватці крові.

Діуретики (тіазид або петльові діуретики)

Попереднє лікування діуретиками у великих дозах може призвести до зниження об’єму циркулюючої крові та підвищення ризику артеріальної гіпотензії на початку терапії еналаприлом (див. розділ «Особливості застосування»). Гіпотензивні ефекти можна зменшити шляхом припинення прийому діуретика, збільшення об’єму споживання солі або розпочинаючи лікування з низьких доз препарату.

Трициклічні антидепресанти/ антипсихотичні засоби/ наркотики.

Одночасне застосування анестетиків, трициклічних антидепресантів і антипсихотичних засобів з інгібіторами АПФ може призвести до подальшого зниження артеріального тиску.

Препарати золота

Поодинокі реакції, подібні на реакції на нітрити (симптоми вазодилатації, у тому числі припливи, набряк обличчя, запаморочення, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія), спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися ін’єкційними препаратами золота (натрію ауротіомалат) та сумісно інгібітором АПФ, у тому числі еналаприлом.

Симпатоміметики

Симпатоміметики можуть зменшити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Алкоголь

Алкоголь підсилює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні препарати

Епідеміологічні дослідження вказують на те, що супутнє застосування інгібіторів АПФ та антидіабетичних засобів (інсуліни, пероральні гіпоглікемічні засоби) може підвищити ефект зниження глюкози у крові з ризиком гіпоглікемії. Такий ефект, імовірно, матиме місце протягом перших тижнів супутнього лікування та у пацієнтів з порушенням функції нирок (див. розділ «Побічні реакції»).

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітики, бета-блокатори

Еналаприл з обережністю можна застосовувати разом з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах), тромболітичними засобами і бета-блокаторами.

Супутня терапія інгібітором АПФ та антагоністом рецепторів ангіотензину

Повідомлялося, що у пацієнтів з підтвердженою атеросклеротичною хворобою, серцевою недостатністю або з цукровим діабетом з ураженням органа-мішені супутня терапія інгібітором АПФ та АРА асоціюється з вищою частотою появи артеріальної гіпотензії, синкопе, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з такою при застосуванні тільки препарату РААС. Подвійна блокада (наприклад, комбінуванням інгібітору АПФ з АРА ІІ) повинна обмежуватись індивідуально визначеними випадками та супроводжуватися ретельним моніторингом функції нирок, рівнів калію та артеріального тиску.

Гідрохлоротіазид

Недеполяризуючі міорелаксанти

Можливе посилення чутливості до дії міорелаксантів.

Алкоголь, барбітурати, наркотичні анальгетики

Може відбуватися потенціювання ортостатичної гіпотензії.

Антидіабетичні препарати (пероральні антидіабетичні засоби та інсулін)

На тлі лікуванні тіазидами можливе зниження толерантності до глюкози. Може виникнути потреба в зміні дозування. Метформін слід застосовувати з обережністю через ризик виникнення лактатацидозу внаслідок можливої ниркової недостатності, пов’язаної з прийомом гідрохлоротіазиду.

Інші антигіпертензивні препарати

Адитивний ефект.

Холестирамін та смоли колестиполу

Аніонно-обмінні смоли можуть зменшити всмоктування гідрохлоротіазиду. Однократні дози холестираміну або смол колестиполу знижують всмоктування гідрохлоротіазиду зі шлунково-кишкового тракту відповідно на 85 % та 43 %.

Подовження інтервалу QT (наприклад, прокаїнамід, аміодарон, соталол)

Підвищений ризик тахікардії типу «пірует».

Серцеві глікозиди

Гіпокаліємія може підвищити чутливість або збільшити клінічну реакцію серця на токсичність дигіталісу (наприклад, підвищена шлуночкова збудливість).

Кортикостероїди, адренокортикотропний гормон

Гідрохлоротіазид може посилювати порушення електролітного балансу, переважно гіпокаліємію.

Калійуретичні діуретики (наприклад, фуросемід), карбеноксолон або зловживання проносними засобами

Гідрохлоротіазид може cпричинити підвищення втрати калію і/або магнію.

Лікарські засоби, що застосовуються для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол)

Може знадобитися корекція доз лікарських засобів, що сприяють виведенню сечової кислоти, оскільки гідрохлоротіазид може підвищувати концентрацію сечової кислоти в сироватці крові. Може виникнути необхідність у збільшенні дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасний прийом тіазидів може підвищувати частоту виникнення випадків гіперчутливості до алопуринолу.

Пресорні аміни (наприклад, адреналін)

Тіазиди можуть знизити реакцію у відповідь на пресорні аміни, але недостатньо для того, щоб виключати супутній прийом.

Антихолінергічні засоби (наприклад, атропін, біпериден)

Збільшують біодоступність тіазидних діуретиків внаслідок зниження моторики шлунково-кишкового тракту і швидкості випорожнення шлунка.

Цитотоксичні препарати (наприклад, циклофосфамід, метотрексат)

Тіазиди, включаючи гідрохлоротіазид, можуть знижувати виведення цитотоксичних лікарських засобів нирками та посилити їх мієлосупресивний ефект.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

Довготривале застосування НПЗП може знижувати сечогінну, натрійуретичну та антигіпертензивну дію діуретиків.

Саліцилати

У разі прийому високих доз саліцилатів гідрохлоротіазид може посилювати їх токсичну дію на центральну нервову систему.

Метилдопа

Є окремі повідомлення про виникнення гемолітичної анемії при одночасному застосуванні гідрохлоротіазиду і метилдопи.

Циклоспорин

При одночасному застосуванні циклоспорину може посилюватись гіперурикемія та зростати ризик ускладнень на зразок подагри.

Лікарські препарати, на які впливає зміна вмісту калію в сироватці крові

Періодичний контроль вмісту калію в сироватці крові та ЕКГ рекомендовані при одночасному прийомі еналаприлу/гідрохлоротіазиду з лікарськими засобами, на які впливає зміна вмісту калію в сироватці крові (наприклад, глікозиди наперстянки та антиаритмічні препарати), а також з наступними засобами (в тому числі з антиаритмічними), які спричиняють тахікардію типу «пірует», при цьому гіпокаліємія є сприятливим фактором тахікардії типу «пірует» (шлуночкової тахікардії):

· антиаритмічні препарати класу Ia (наприклад, хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);

· антиаритмічні препарати класу III (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);

· деякі антипсихотичні засоби (наприклад, тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин,

трифлупіразин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);

· інші препарати (наприклад, бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для внутрішньовенного введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкаміцин для внутрішньовенного введення).

Солі кальцію

Тіазидні діуретики можуть збільшувати вміст кальцію у сироватці крові внаслідок зниження його виведення. При необхідності призначення препаратів кальцію дозу слід підбирати під контролем вмісту кальцію в сироватці крові.

Вплив на результати лабораторних досліджень

Завдяки впливу на метаболізм кальцію тіазиди можуть впливати на результати оцінки функції паращитовидних залоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Карбамазепін

З огляду на ризик симптоматичної гіпонатріємії необхідно здійснювати клінічний і біологічний моніторинг.

Йодовмісні контрастні засоби

У випадку індукованої діуретиками дегідратації підвищується ризик розвитку гострої ниркової недостатності, переважно при застосуванні високих доз контрастних засобів. Пацієнтам потребують регідратації до введення йодовмісних препаратів.

Амфотерицин В (парентеральний), кортикостероїди, адренокортикотропні гормони (АКТГ) або проносні стимулятори

Гідрохлоротіазид може посилювати електролітний дисбаланс, особливо гіпокаліємію.

Бета-блокатори та діазоксид

Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, з бета-блокаторами підвищує ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.

Амантадин

Тіазиди, тому числі гідрохлоротіазид, збільшують ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.

Еналаприл і гідрохлоротіазид

Артеріальна гіпотензія та порушення водно-електролітного балансу

Симптоматичну артеріальну гіпотензію рідко спостерігають у пацієнтів із неускладненою артеріальною гіпертензією. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, які отримують Енап^®-H або Енап^®-HL, артеріальна гіпертензія розвивається частіше за наявності виснаження солі/об’єму, наприклад унаслідок терапії діуретиками, обмеження вживання солі, діалізу, наявності діареї або блювання (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Побічні реакції»). У таких пацієнтів необхідно проводити регулярний контроль рівня електролітів у сироватці крові. Симптоматична артеріальна гіпотензія розвивалася частіше у пацієнтів з більш тяжкими формами серцевої недостатності, що відображається при застосуванні високих доз петльових діуретиків, гіпонатріємії або порушеннях функції нирок. Лікування таких пацієнтів слід починати під наглядом лікаря, а пацієнтам слід ретельно дотримуватися скоригованих доз препарату та/або сечогінного засобу. Подібну увагу слід приділити лікуванню пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, у яких надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.

У разі гіпотензії пацієнта слід покласти на спину та, у разі необхідності, ввести внутрішньовенно фізіологічний розчин. Минуща гіпотензія при призначенні лікарського засобу не є протипоказанням для подальшого його застосування, якщо після нормалізації об’єму циркулюючої крові артеріальний тиск підвищується, терапія може бути відновлена у звичайних дозах.

У деяких пацієнтів із серцевою недостатністю і нормальним або зниженим артеріальним тиском препарат може спричиняти додаткове зниження системного артеріального тиску. Таку реакцію на прийом препарату можна очікувати і її не слід розцінювати як підставу для припинення лікування. Якщо гіпотензія стає симптоматичною, може бути необхідним зменшення дози та/або відміна діуретика та/або лікарського засобу з еналаприлом/гідрохлоротіазидом.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи

Існують свідчення, що при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, АРА II або аліскірену у пацієнтів підвищується ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і порушень функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом одночасного застосування інгібіторів АПФ, АРА II або аліскірену не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакодинамічні властивості»).

Якщо подвійна блокада вважається абсолютно необхідною, вона має проводитися під наглядом лікаря з ретельним моніторингом функції нирок, водно-електролітного балансу та артеріального тиску.

Не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ і АРА II у пацієнтів з діабетичною нефропатією.

Порушення функції нирок

Повідомляли про порушення функції нирок, спричинене еналаприлом, особливо у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або захворюваннями нирок, включаючи стеноз ниркових артерій. Якщо діагноз встановлено швидко і проведено відповідне лікування, ниркова недостатність, пов’язана з терапією еналаприлом, зазвичай оборотна.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією без раніше існуючої ниркової недостатності при прийомі еналаприлу разом з діуретиком спостерігається підвищення сечовини і креатиніну у сироватці крові . Можуть знадобитися зменшення дози еналаприлу та/або припинення прийому діуретиків. У такому разі необхідно враховувати можливість існування стенозу ниркових артерій.

Гіперкаліємія

Комбінація еналаприлу та діуретика в низьких дозах може спричинити виникнення гіперкаліємії.

Літій

Супутній прийом еналаприлу та літію зазвичай не рекомендується (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування дітям

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.

Пацієнти літнього віку

Ефективність і переносимість еналаприлу малеату і гідрохлоротіазиду, що застосовуються одночасно, подібні як у пацієнтів літнього віку, так і у молодших дорослих пацієнтів з артеріальною гіпертензією.

Еналаприл

Аортальний або мітральний стеноз/ гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і всі вазодилататори, інгібітори АПФ слід застосовувати з обережністю пацієнтам з обструкцією шляхів відтоку з лівого шлуночка та уникати застосування в разі кардіогенного шоку і гемодинамічно значущої обструкції.

Реноваскулярна гіпертензія

У пацієнтів із двобічним стенозом ниркових артерій або зі стенозом аорти єдиної здорової нирки, які приймають АПФ інгібітори, існує підвищений ризик розвитку артеріальної гіпотензії. Навіть при слабких змінах креатиніну сироватки крові може погіршитися функція нирок. У цих пацієнтів лікування слід розпочинати під суворим медичним контролем, з низьких доз і при ретельному коригуванні доз та контролі функції нирок.

Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі

У пацієнтів, які перебували на діалізі з використанням мембран із високою проникністю (наприклад, AN 69), під час лікування інгібіторами АПФ у деяких випадках розвивалися анафілактоїдні реакції. Тому для таких пацієнтів рекомендується застосування діалізних мембран іншого типу або антигіпертензивних засобів іншої групи.

Трансплантація нирки

Немає досвіду щодо застосування лікарського засобу пацієнтам, які нещодавно перенесли операцію з трансплантації нирки. Тому цим пацієнтам не рекомендовано лікування препаратом Енап^®-H або Енап^®-HL.

Порушення функції печінки

Рідко застосування інгібіторів АПФ супроводжувалося синдромом, який починається з холестатичної жовтяниці або гепатиту та прогресує до фульмінантного некротичного гепатиту (іноді) з летальним наслідком. Механізм цього синдрому невідомий. Пацієнтам, які приймають інгібітори АПФ і у яких виникла жовтяниця або значне збільшення рівнів ферментів печінки, слід відмінити інгібітор АПФ та встановити відповідний медичний нагляд.

Нейтропенія/агранулоцитоз

Були повідомлення про нейтропенію/агранулоцитоз, тромбоцитопенію та анемію у пацієнтів, які отримують терапію інгібіторами АПФ. Нейтропенія рідко виникає у пацієнтів із нормальною функцією нирок і без особливих факторів ризику. Еналаприл слід дуже обережно застосовувати пацієнтам із колагенозом, при імунонодепресивній терапії, при лікуванні алопуринолом або прокаїнамідом, або при комбінації вищевказаних факторів ризику, особливо якщо раніше встановлено порушення функції нирок. У деяких з таких пацієнтів розвиваються тяжкі інфекції, які іноді не реагують на інтенсивну терапію антибіотиками.

При застосуванні еналаприлу цим пацієнтам рекомендується періодичний моніторинг лейкоцитів, а пацієнта слід попередити щодо інформування лікаря про будь-які ознаки інфекції.

Гіперкаліємія

Інгібітори АПФ можуть викликати гіперкаліємію, оскільки вони пригнічують вивільнення альдостерону. Ефект, як правило, незначний у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Ризик виникнення гіперкаліємії підвищений у пацієнтів з нирковою недостатністю, з погіршеною функцією нирок, пацієнтів віком > 70 років, пацієнтів із цукровим діабетом, транзиторними станами, зокрема зневодненням, пацієнтів із гострою серцевою декомпенсацією, метаболічним ацидозом, пацієнтів, які супутньо приймають калійзберігаючі діуретики (наприклад спіронолактон, еплеренон, тріамтерен або амілорид); при використанні харчових добавок або сольових замінників, що містять калій; у пацієнтів, які приймають інші препарати, що можуть спричинити підвищення рівня калію у сироватці крові (наприклад гепарин, триметоприм або котримоксазол, також відомий як триметоприм/сульфаметоксазол, і особливо антагоністи альдостерону або АРА). Зокрема, прийом калійзберігаючих діуретиків, харчових добавок або сольових замінників, що містять калій, пацієнтами з порушенням функції нирок може призвести до значного підвищення рівня калію у сироватці крові. Гіперкаліємія може спричинити серйозні, інколи летальні аритмії. Калійзберігаючі діуретики та адреноблокатори рецепторів ангіотензину слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які отримують інгібітори АПФ, та слід ретельно контролювати функції нирок та рівень калію у сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпоглікемія.

Пацієнтам із цукровим діабетом, які приймають пероральні антидіабетичні препарати або інсулін, необхідний ретельний глікемічний контроль, особливо у перший місяць лікування інгібіторами АПФ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Підвищена чутливість/ ангіоневротичний набряк

У пацієнтів, яких лікували інгібіторами АПФ, включаючи Енап^®-Н або Енап^®-HL, у деяких випадках з’являвся ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані. Він може виникати у будь-який час протягом лікування. У такому випадку застосування препаратів Енап^®-Н або Енап^®-HL необхідно негайно припинити і встановити постійне спостереження за пацієнтом, щоб упевнитися у повному зникненні симптомів. Навіть якщо відзначається лише набряк язика при відсутності дихального дистресу, пацієнту може знадобитися тривале спостереження, оскільки лікування антигістамінними і кортикостероїдними агентами може бути недостатнім.

Дуже рідко повідомляли про летальний ангіоневротичний набряк гортані або язика. При виникненні набряку язика, голосової щілини або гортані імовірне виникнення обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів, які перенесли операцію на органах дихання. У цих випадках необхідне застосування невідкладної терапії, яка може включати підшкірне введення розчину адреналіну 1:1000 (0,3–0,5 мл) та/або заходи для забезпечення вільної прохідності дихальних шляхів.

У представників негроїдної раси, які застосовували інгібітори АПФ, частіше виникав ангіоневротичний набряк порівняно з пацієнтами інших рас.

Пацієнти, у яких раніше виникав ангіоневротичний набряк, не пов’язаний із застосуванням інгібіторів АПФ, мають підвищений ризик його виникнення при застосуванні інгібіторів АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування інгібіторів АПФ із сакубітрилом/валсартаном протипоказано в зв’язку з підвищеним ризиком виникнення ангіоневротичного набряку. Застосування сакубітрилу/валсартану не можна починати протягом 36 годин після прийому останньої дози еналаприлу. Терапію еналаприлом не можна починати протягом 36 годин після застосування останньої дози сакубітрилу/валсартану (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Супутнє застосування інгібіторів АПФ з рацекадотрилом, інгібіторами mTOR (наприклад: сиролімус, еверолімус, темсиролімус) і вілдагліптином підвищує ризик розвитку ангіоневротичного набряку (наприклад, набряк дихальних шляхів або язика, з порушенням дихання або без нього) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно дотримуватися обережності на початку застосування рацекадотрилу, інгібіторів mTOR (наприклад, сиролімусу, еверолімусу, темсиролімусу) і вілдагліптину пацієнтам, які вже приймають інгібітор АПФ.

Анафілактоїдні реакції при десенсибілізуючій терапії

Зрідка у пацієнтів, які отримували інгібітори АПФ, під час проведення десенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих, розвивалися анафілактоїдні реакції, що могли бути загрозливими до життя пацієнтів. Подібних реакцій можна уникнути, якщо до початку гіпосенсенсибілізації тимчасово припинити прийом інгібітора АПФ.

Анафілактоїдні реакції при аферезі ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ)

Рідко при аферезі ЛПНЩ за допомогою декстрансульфату у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, можуть проявлятися небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Таких реакцій можна уникнути при тимчасовій відміні терапії інгібітором АПФ перед кожним аферезом.

Кашель

Повідомляли про виникнення кашлю при лікуванні інгібіторами АПФ. Зазвичай кашель носить непродуктивний, стійкий характер і припиняється після відміни препарату. Кашель у зв’язку з лікуванням інгібітором АПФ необхідно враховувати при диференційній діагностиці кашлю.

Хірургічні операції/анестезія

Під час великих хірургічних операцій або при анестезії із застосуванням препаратів, які спричиняють артеріальну гіпотензію, еналаприл блокує утворення ангіотензину ІІ вторинно до компенсаторного вивільнення реніну. Якщо при цьому розвивається артеріальна гіпотензія, яку можна пояснити цими механізмами взаємодії, вона коригується за допомогою збільшення об’єму рідини.

Вагітність

Не слід розпочинати прийом інгібіторів АПФ у період вагітності. Пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативні антигіпертензивні препарати, які мають затверджений профіль безпеки для застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це необхідно, розпочати альтернативну терапію (див. розділи «Протипоказання» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Расові відмінності

Як і інші інгібітори АПФ, еналаприл є менш ефективним щодо зниження артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами інших рас, можливо через більшу поширеність станів із низьким рівнем реніну серед пацієнтів негроїдної раси, хворих на гіпертензію.

Гідрохлоротіазид

Порушення функції нирок

Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними діуретиками для лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок, а також коли рівень кліренсу креатиніну 30 мл/хв і нижче (тобто при помірній або вираженій нирковій недостатності) (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та нижче).

Таблетки Енап^®-H або Енап^®-HL не слід призначати пацієнтам з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну доки титрування окремих компонентів не досягне дози лікарського засобу в комбінованій таблетці.

Порушення функції печінки

Тіазиди слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушеннями функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки навіть при незначних порушеннях водно-електролітного балансу може виникнути печінкова кома. Гідрохлоротіазид протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.

Метаболічні та ендокринні ефекти

Терапія тіазидами може змінювати толерантність до глюкози. Може бути потрібною корекція доз антидіабетичних препаратів, включаючи інсулін. Лікування тиазидами може спровокувати прояви латентного діабету.

Тіазиди можуть знижувати рівні натрію, магнію та калію у сироватці крові.

Підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів може асоціюватися з терапією тіазидними діуретиками; однак протягом застосування малих доз (12,5 мг) повідомлялося про мінімальний ефект або про його відсутність. Крім того, у клінічних дослідженнях гідрохлоротіазиду в дозі 6 мг не спостерігалося клінічно значущого впливу на показники глюкози, холестерину, тригліцеридів, натрію, магнію або калію.

Тіазиди можуть зменшити виведення кальцію з сечею та спричинити періодичне незначне підвищення кальцію у сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може бути проявом прихованого гіперпаратиреоїдизму. Застосування тіазидів слід припинити перед проведенням тестів щодо функції щитовидної залози.

Терапія тіазидними діуретиками може спричиняти гіперурикемію та/або загострення подагри у деяких пацієнтів. Цей вплив на гіперурикемію є дозозалежним. Однак еналаприл може підвищувати рівень сечової кислоти і таким чином може послабити гіперурикемічний ефект гідрохлоротіазиду.

У пацієнтів, які отримують діуретичну терапію, слід вимірювати рівні електролітів у сироватці крові через відповідні проміжки часу.

Тіазиди (включаючи гідрохлоротіазид) можуть спричиняти дисбаланс рідини та електролітів (гіпокаліємія, гіпонатріємія і гіпохлоремічний алкалоз). Небезпечними ознаками порушення водно-електролітного балансу є ксеростомія, спрага, слабкість, летаргічний сон, сонливість, втомлюваність, м’язовий біль або судоми, м’язова слабкість, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія, порушення з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання).

Хоча протягом застосування тіазидних діуретиків може виникнути гіпокаліємія, сумісна терапія з еналаприлом може зменшити гіпокаліємію, спричинену застосуванням діуретика. Ризик гіпокаліємії може підвищуватися у пацієнтів з цирозом печінки, у пацієнтів з підвищеним діурезом, з недостатнім пероральним вживанням електролітів та у пацієнтів, які одночасно отримують терапію кортикостероїдами або АКТГ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У спекотну погоду у пацієнтів, схильних до набряків, може виникати гіпонатріємія за рахунок розрідження крові. Дефіцит хлоридів зазвичай помірний та не потребує лікування.

Тіазиди підвищують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Вплив на результати лабораторних аналізів:

− препарат може знижувати рівень зв’язаного з білками йоду у плазмі крові;

− лікування препаратом слід припинити перед проведенням лабораторного обстеження з метою оцінки функції паращитовидних залоз;

− препарат здатний підвищувати концентрацію вільного білірубіну в сироватці крові;

− гідрохлоротіазид, що може давати позитивний результат в антидопінговому тесті.

Підвищена чутливість

У пацієнтів, схильних до алергії, або у хворих на бронхіальну астму в анамнезі можуть виникати реакції підвищеної чутливості до гідрохлоротіазиду.

При застосуванні тіазидних діуретиків спостерігалося загострення або активація системного червоного вовчака.

Немеланомний рак шкіри

За даними двох епідеміологічних досліджень, які внесені до Датського національного реєстру раку, спостерігався підвищений ризик розвитку немеланомного раку шкіри (НМРШ) [базальноклітинної карциноми (БКК) та плоскоклітинної карциноми (ПКК)], внаслідок збільшення кумулятивної дози гідрохлоротіазиду. Фотосенсибілізувальна дія гідрохлоротіазиду може бути потенційним механізмом розвитку НМРШ.

Пацієнти, які приймають гідрохлоротіазид, повинні бути проінформовані про ризик розвитку НМРШ. Таким пацієнтам слід рекомендувати вживати профілактичних заходів для зниження впливу сонячного та штучного ультрафіолетового випромінювання. Підозрілі ураження шкіри слід негайно досліджувати, включаючи гістологічні дослідження методом біопсії. Доцільність застосування гідрохлоротіазиду також слід повторно оцінити у пацієнтів, які раніше перенесли НМРШ (див. розділ «Побічні реакції»).

Хороїдальна ефузія, гостра міопія і вторинна закритокутова глаукома

Сульфонаміди або похідні сульфонаміду можуть викликати ідіосинкратичну реакцію, що призводить до виникнення хороїдальної ефузії з вадами зору, транзиторної міопії та гострої закритокутової глаукоми. Симптоми включають зниження гостроти зору або очний біль, які, як правило, виникають протягом декількох годин або тижнів від прийому препарату. Нелікована гостра закритокутова глаукома може призвести до остаточної втрати зору. Первинним лікуванням є припинення прийому препаратів якомога швидше. Якщо внутрішньоочний тиск залишається неконтрольованим, може знадобитися швидке медичне або хірургічне лікування. Фактори ризику розвитку гострої закритокутової глаукоми включають алергію на сульфонамід або пеніцилін в анамнезі.

Особливі застереження щодо неактивних компонентів лікарського засобу

Енап^®-H та Енап^®-HL містять лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою галактозною недостатністю, лактозною недостатністю Лаппа чи синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей препарат.

Інгібітори АПФ протипоказано застосовувати вагітним та жінкам, які планують вагітність (див. розділи «Протипоказання» і «Особливості застосування»).

Пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо можливо, розпочати альтернативну терапію.

Період годування груддю

Еналаприл і тіазидні діуретики проникають у грудне молоко. Застосування еналаприлу/гідрохлоротіазиду у період годування груддю протипоказано. Якщо застосування препарату вкрай необхідне, годування груддю слід припинити.

Під час керування автомобілем та іншими механізмами слід бути обережними та враховувати можливість виникнення небажаних реакцій з боку нервової системи, включаючи запаморочення або сонливість.

Артеріальна гіпертензія

Таблетки з фіксованою комбінацією еналаприлу малеату та гідрохлоротіазиду призначають пацієнтам, у яких артеріальний тиск недостатньо контролюється тільки одним еналаприлом.

Фіксовану комбінацію еналаприлу малеату і гідрохлоротіазиду не застосовують для початкової терапії. Зазвичай така комбінація рекомендується після коригування доз індивідуальних компонентів. При клінічній доцільності можна переходити одразу від монотерапії до фіксованої комбінації.

Режим дозування встановлюють індивідуально залежно від стану хворого та ступеня тяжкості артеріальної гіпертензії. Лікування слід розпочинати з низьких доз з поступовим збільшенням дозування. Препарат застосовувати перорально незалежно від прийому їжі. Встановлену добову дозу слід приймати вранці разом із великою кількістю рідини.

Зазвичай доза становить 1 таблетку на добу. При необхідності дозу можна збільшити до 2 таблеток 1 раз на добу.

Таблетки з фіксованою комбінацією 10 мг/25 мг та 10 мг/12,5 мг можуть замінити терапію, що складається з прийому окремо 10 мг еналаприлу та відповідно 25 мг або 12,5 мг гідрохлоротіазиду, у пацієнтів, стан яких стабілізовано лікуванням індивідуальними компонентами.

Попереднє лікування діуретиками: симптоматична гіпотензія може виникнути на початку терапії еналаприлом. Частіше вона спостерігається у пацієнтів‚ у яких попередня терапія діуретиками спричинила порушення водно-електролітного балансу. Терапію діуретиками слід припинити за 2–3 дні до початку терапії препаратами Енап^®-H або Енап^®-HL.

Дозування при порушенні функції нирок

Кліренс креатиніну понад 30 мл/хв

Для пацієнтів із порушеннями нирок з кліренсом креатиніну ≥ 30 мл/хв перед переходом до фіксованої комбінації необхідне коригування дози еналаприлу шляхом титрування. Для таких пацієнтів петльові діуретики більш прийнятні за тіазиди. Доза еналаприлу та гідрохлоротіазиду має бути найменшою. Необхідний періодичний контроль калію і креатиніну, наприклад, кожні 2 місяці, коли стан пацієнта стабілізувався.

Кліренс креатиніну менше 30 мл/хв

Застосування препарату протипоказане.

Особливі популяції

Для пацієнтів зі зменшенням об’єму рідини/солі початкова доза еналаприлу становить 5 мг (застосовується у відповідному дозуванні) або менше. Для таких пацієнтів рекомендується титрування монокомпонентів.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку препарат застосовують у таких же самих дозах, як і молодшим пацієнтам. У разі фізіологічної ниркової недостатності перед переходом до фіксованої комбінації необхідне коригування дози еналаприлу шляхом титрування.

Немає обмеження у часі щодо тривалості лікування.

Діти. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу дітям не встановлені.

Лікування – симптоматичне і підтримуюче. Застосування препарату слід припинити і ретельно обстежити пацієнта. Рекомендується викликання блювання та/або промивання шлунка, корекція дегідратації та електролітного дисбалансу, а також артеріальної гіпотензії за допомогою загальноприйнятих заходів.

Еналаприл

Симптоми Основним проявом передозування є виражена артеріальна гіпотензія, що виникає протягом 6 годин після прийому препарату і супроводжується блокадою РААС та ступором. Симптоми, пов’язані з передозуванням інгібіторів АПФ, можуть включати циркулярний шок, електролітний дисбаланс, гіпервентиляцію легенів, тахікардію, прискорене серцебиття, запаморочення, тривожність та кашель, спазм м’язів, парестезію, виснаження, порушення свідомості, нудоту, блювання, спрагу, поліурію, олігурію, анурію, алкалоз, підвищення рівня азоту сечовини крові (в основному ниркова недостатність). Рівні еналаприлату у плазмі крові, які перевищували у 100 і 200 разів максимальні рівні, що досягаються при прийомі терапевтичних доз, реєстрували після прийому відповідно 300 мг і 440 мг енелаприлу.

Лікування Після прийому всередину великої кількості таблеток рекомендується припинення прийому препарату, моніторинг життєво важливих параметрів у лікарні, промивання шлунка, застосування активованого вугілля і проносного засобу. Лікування симптоматичне. Артеріальна гіпотензія корегується інфузією фізіологічного розчину. Зазвичай достатньо надати пацієнту горизонтального положення з низьким узголів’ям. У більш тяжких випадках слід зробити інфузію фізіологічного розчину і за можливості інфузія ангіотензину II також може бути корисною. Слід перевіряти артеріальний тиск пацієнта, пульс, дихання, концентрації сечовини, креатиніну та електролітів у сироватці крові і діурез.

У більш тяжких випадках токсичні кількості еналаприлу та/або еналаприлату необхідно видалити з кровообігу за допомогою гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»). При брадикардії, резистентній до терапевтичних засобів, слід призначити терапію із застосуванням кардіостимулятора. Постійно слід контролювати життєві показники, концентрації електролітів та креатиніну в сироватці крові.

Гідрохлоротіазид Найпоширенішими є симптоми, викликані недостатністю електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) та дегідратацією внаслідок надмірного діурезу. Якщо також застосовувалися серцеві глікозиди, гіпокаліємія може спровокувати серцеву аритмію.

Еналаприл /гідрохлоротіазид виробництва KRKA зазвичай добре переноситься. Найпоширеніші побічні ефекти, про які повідомлялося під час клінічного дослідження були головний біль та кашель.

Про наступні побічні реакції повідомлялося при застосуванні лікарського засобу, монотерапії еналаприлом або гідрохлоротіазидом.

¹⁾Немеланомний рак шкіри: за даними епідеміологічних досліджень спостерігався кумулятивний дозозалежний зв’язок між застосуванням гідрохлоротіазиду та НМРШ (див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування»).

²⁾Див. розділ «Особливості застосування».

³⁾Спостерігалися тільки при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозах 12,5 і 25 мг.

⁴⁾Показник частоти був порівнянним з таким у групах плацебо і активного контролю в клінічних дослідженнях.

⁵⁾Частота реакції «м’язові судоми» визначена як «часто» при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозах 12,5 і 25 мг, хоча частота цієї реакції при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозі 6 мг визначена як «нечасто».

Звітування про підозрювані побічні реакції.

Звітування про передбачувані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення «користь/ризик» лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані подавати інформацію про будь-які передбачувані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

Енап^®-HL: 4 роки.

Енап^®-H: 5 років.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці. Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 2 або по 6, або по 9 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

КРКА, д. д., Ново место, Словенія/ KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.