Розувастатин IC таблетки вкриті плівковою оболочкою по 40 мг 3 блістера по 10 шт

Фармакодинаміка

Механізм дії. Розувастатин є селективним і конкурентним інгібітором ГМК-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції і перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зниження рівня холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення і катаболізм ЛПНЩ, і пригнічує печінковий синтез ЛПДНЩ, таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ і ЛПНЩ.

Фармакодинамічні ефекти. Розувастатин знижує підвищений рівень ХС ЛПНГ, загального холестерину та тригліцеридів і підвищує рівні ХС ЛПВЩ. Він також знижує рівні аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС неЛПВЩ, ХС ЛПДНЩ, ТГ ЛПДНЩ і підвищує рівень аполіпопротеїну А-I (АпоА-I). Розувастатин зменшує співвідношення ХС ЛПНЩ / ХС ЛПВЩ, загальний ХС / ХС ЛПВЩ, ХС НЕ ЛПВЩ / ХС ЛПВЩ і АпоВ / АпоА-I.

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку застосування препарату, 90% максимального ефекту - через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні та триває далі.

Клінічна ефективність і безпеку. Розувастатин ефективний в лікуванні дорослих з гіперхолестеринемією - з гіпертригліцеридемією або без неї - незалежно від раси, статі або віку, а також пацієнтів особливих груп, таких як пацієнти з цукровим діабетом або сімейною гіперхолестеринемією. Повідомлялося, що приблизно у 80% пацієнтів з гіперхолестеринемією типу IIa і IIb (середній початковий рівень ХС ЛПНГ близько 4,8 ммоль / л), які брали розувастатин в дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС ЛПНЩ, встановлених Європейським товариством атеросклерозу ( EAS; 1998) (3 ммоль / л).

У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймали розувастатин в дозах 20-80 мг за схемою посиленого титрування дози, зазначалося сприятливий вплив препарату на показники ліпідів і досягнення цільових рівнів при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів лікування) ХС ЛПНЩ знизився на 53%. У 33% пацієнтів були досягнуті нормативні рівні ХС ЛПНЩ по EAS (3 ммоль / л).

Повідомлялося про результати дослідження відповіді на застосування розувастатину в дозах 20-40 мг за схемою посиленого титрування дози у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. У загальній популяції рівень ХС ЛПНГ знизився в середньому на 22%.

При застосуванні розувастатину в комбінації з фенофібратом спостерігався адитивний ефект щодо зниження рівня ТГ. При комбінованому застосуванні розувастатину та ніацину (нікотинової кислоти) відзначений адитивний ефект щодо підвищення рівня ХС ЛПВЩ (див. Особливості застосування).

У пацієнтів у віці 45-70 років з низьким ризиком ІХС (певним як ризик по Фремингемского шкалою 10% протягом 10 років), середнім значенням ХС ЛПНГ 4,0 ммоль / л (154,5 мг/дл), але з субклінічним атеросклерозом (певним за зростанням товщини комплексу інтима-медіа сонної артерії - ТКІМСА), які застосовували розувастатин в дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 2 років, спостерігалося значне сповільнення прогресування максимальної ТКІМСА в 12 точках сонної артерії в порівнянні з плацебо. Прямої кореляції між зменшенням ТКІМСА і зниженням ризику порушень з боку серцево-судинної системи не продемонстровано. До даного дослідження були залучені пацієнти з низьким ризиком ІХС, які не є представниками цільової популяції застосування розувастатину в дозі 40 мг. Дозу 40 мг слід призначати тільки пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією і високим ризиком серцево-судинних порушень (див. Спосіб застосування).

Повідомлялося, що застосування розувастатину як засобу первинної профілактики значних атеросклеротичних серцево-судинних захворювань в дозі 20 мг 1 раз на добу протягом 2 років чоловікам (≥50 років) і жінкам (≥60 років) призводило до зниження концентрації ХС ЛПНЩ майже вдвічі в порівнянні з плацебо.

Діти. Повідомлялося, що у пацієнтів у віці 10-17 років (на II-V стадії розвитку по Таннера, дівчата, у яких менструації почалися менше 1 року тому) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які протягом 12 тижнів отримували розувастатин в дозі 5, 10 або 20 мг/добу з подальшим 40-тижневим періодом відкритого титрування дози розувастатину, рівень ХС ЛПНГ знизився на 38,3%; 44,6% і 50,0% відповідно в групах прийому розувастатину в дозі 5; 10 і 20 мг в порівнянні з 0,7% в групі плацебо. В кінці 40-тижневого періоду відкритого титрування дози для досягнення цільового рівня (максимальна доза становила 20 мг 1 раз на добу) у 40,5% пацієнтів вдалося досягти цільового рівня ХС ЛПНГ 2,8 ммоль / л. Після 52 тижнів досліджуваного лікування не виявлено впливу на зростання, масу, індекс маси тіла (ІМТ) або статеве дозрівання (див. Особливості застосування). Досвід застосування у дітей обмежений, довготривалі ефекти розувастатину (1 року) на статеве дозрівання невідомі.

Фармакокінетика

Всмоктування. C _max розувастатину в плазмі крові досягається через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить близько 20%.

Розподіл. Розувастатин в значній мірі захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу ХС і кліренсу ХС ЛПНГ. Обсяг розподілу розувастатину становить близько 134 л. Близько 90% розувастатину зв'язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм. Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (близько 10%). Дослідження метаболізму in vitro з використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму, опосередкованого ферментами цитохрому P450. Основним задіяним ізоферментом є CYP 2C9, дещо меншу роль грають 2C19, 3A4 і 2D6. Основними певними метаболітами є N-десметиловий і лактонові метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає понад 90% активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення. Близько 90% дози розувастатину виводиться у незміненому вигляді з калом (разом поглинути та невсосавшихся діюча речовина), решта виводиться з сечею. Приблизно 5% виводиться з сечею в незміненому вигляді. T _½ з плазми крові становить близько 19 год і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу розувастатину з плазми крові становить близько 50 л / год (коефіцієнт варіації - 21,7%). Як і в разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, печінковий захоплення розувастатину відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C, який грає важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність. Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

Особливі групи пацієнтів

Вік і стать. Не виявлено клінічно значимого впливу віку чи статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до такої у дорослих добровольців.

Раса. Дослідження фармакокінетики продемонстрували, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в'єтнамців і корейців) медіанне значення AUC і C _max приблизно удвічі вище, ніж у представників європеоїдної раси; у індіанців медіанне значення AUC і C _max підвищені приблизно в 1,3 рази. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущих відмінностей між пацієнтами европеодной і негроїдної раси.

Порушення функції нирок. У дослідженні за участю пацієнтів з різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіти у осіб зі слабкою або помірною недостатністю не відзначено. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину в 3 рази, а рівні N-десметил-метаболіти в 9 разів вище, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50% вище, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки. У дослідженні пацієнтів з різним ступенем порушення функції печінки ознак підвищеної експозиції розувастатину не виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався в 7-менш балів за шкалою Чайлда - П'ю. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлда - П'ю системна експозиція була як мінімум удвічі вище, ніж у пацієнтів з меншими показниками. Досвід застосування розувастатину у пацієнтів, стан яких оцінюється в більш ніж 9 балів за шкалою Чайлда - П'ю, відсутня.

Генетичний поліморфізм. Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, в тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків OATP1B1 і BCRP. У пацієнтів з генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) і / або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. Індивідуальний поліморфізм SLCO1B1 c. 521CC і ABCG2 c. 421AA асоційований з підвищенням експозиції (AUC) розувастатину в порівнянні з генотипами SLCO1B1 c. 521TT або ABCG2 c. 421CC. Спеціальне генотипування в клінічній практиці не передбачено, але пацієнтам з таким поліморфізмом рекомендується застосовувати нижчу дозу розувастатину.

Діти. Фармакокінетичніпараметри у дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією у віці 10-17 років повністю не визначені. Невелике дослідження фармакокінетики розувастатину (у формі таблеток) за участю пацієнтів дитячого віку показало, що експозиція препарату у дітей подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Також результати свідчать, що значних відхилень пропорційно дозам не очікується.

Лікування гіперхолестеринемії. дорослим і дітям у віці старше 10 років з первинною гіперхолестеринемією (типу iia, в тому числі з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаної дислипидемией (типу iib) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зменшення маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготною сімейною гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижуюча засобів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або у разі, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень. Запобігання значних серцево-судинних порушень у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. Фармакологічні властивості), на додаток до корекції інших факторів ризику.

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої він повинен дотримуватися і під час лікування. дозу слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та відповіді пацієнта на лікування, керуючись рекомендаціями поточних загальноприйнятих посібників.

Препарат Розувастатин IC можна приймати в будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Лікування гіперхолестеринемії. Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і переведених на прийом розувастатину з прийому іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати рівні ХС у кожного окремого пацієнта і ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також ймовірність розвитку побічних реакцій. При необхідності підвищувати дозу до наступного рівня можна через 4 тижні (див. Фармакологічні властивості). З огляду на те, що на тлі застосування препарату в дозі 40 мг небажані реакції виникають частіше, ніж при більш низьких дозах (див. Побічна дія), остаточно титрувати дозу до 40 мг варто тільки пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією і високим ризиком серцево-судинних порушень (в зокрема пацієнтам з сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти мети лікування при застосуванні дози 20 мг і які будуть перебувати під регулярним наглядом (див. Особливості застосування). На початку прийому препарату в дозі 40 мг рекомендовано спостереження лікаря.

Профілактика серцево-судинних порушень. У дослідженні зниження ризику порушень з боку серцево-судинної системи розувастатин застосовували в дозі 20 мг/добу (див. Фармакологічні властивості).

Діти. Застосування препарату у дітей повинен проводити тільки фахівець.

Діти у віці 10-17 років (хлопчики на стадії розвитку II і вище по Таннера і дівчата, у яких менструації почалися щонайменше рік тому). Початкова добова доза для дітей з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг/добу. Препарат приймають перорально зазвичай в дозах 5-20 мг 1 раз на добу. Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуального відповіддю дитини на лікування і переносимість препарату, дотримуючись рекомендацій по лікуванню дітей (див. Особливості застосування). Перед початком терапії розувастатином дітям слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти повинні дотримуватися і під час лікування. Безпека і ефективність розувастатину в дозах вище 20 мг в цій популяції не досліджувалися.

Таблетки по 40 мг не призначають дітям.

Діти у віці до 10 років. Досвід лікування дітей у віці до 10 років обмежений застосуванням розувастатину у невеликої кількості пацієнтів (у віці 8-10 років) з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Таким чином, препарат не рекомендується застосовувати у дітей віком до 10 років.

Пацієнти похилого віку. Рекомендована початкова доза для пацієнтів у віці 70 років становить 5 мг (див. Особливості застосування). Інша корекція дози в силу віку не потрібно.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнтам з легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам з помірними порушеннями функції нирок. Застосування розувастатину у пацієнтів з важкими порушеннями ниркової функції протипоказано в будь-яких дозах (див. Побічна дія та допоміжні речовини).

Пацієнти з порушеннями функції печінки. У пацієнтів з порушеннями печінки, які оцінювалися в 7 або менше балів за шкалою Чайлда - П'ю, підвищення системної експозиції розувастатину не відзначено. Однак у пацієнтів з порушеннями в 8 і 9 балів за шкалою Чайлда - П'ю системна експозиція підвищувалася (див. Фармакологічні властивості). У таких пацієнтів доцільна оцінка функції нирок (див. Особливості застосування). Досвід застосування розувастатину у пацієнтів, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайлда - П'ю, відсутня. Розувастатин протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі (див. Побічна дія).

Раса. У пацієнтів монголоїдної раси виявлена підвищена системна експозиція розувастатину (див. Побічна дія, Особливості застосування та допоміжні речовини). Рекомендована початкова доза для пацієнтів азіатського походження становить 5 мг; доза 40 мг таким пацієнтам протипоказана.

Генетичний поліморфізм. Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. Фармакологічні властивості). Пацієнтам з відомим наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати нижчу дозу розувастатину.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії. Рекомендована початкова доза для пацієнтів з факторами ризику розвитку міопатії становить 5 мг (див. Особливості застосування). Доза 40 мг протипоказана деяким з таких пацієнтів (див. Побічна дія).

Одночасне застосування. Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад OATP1B1 і BCRP). Ризик міопатії (в тому числі рабдоміолізу) зростає при одночасному застосуванні розувастатину з певними лікарськими засобами, які можуть підвищувати концентрацію розувастатину в плазмі крові внаслідок взаємодії з цими транспортними білками (наприклад циклоспорином і певними інгібіторами протеази, в тому числі комбінаціями ритонавіру з атазанавиром, лопінавіром і / або тіпранавіром; см. Особливості застосування та Взаємодія). По можливості слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів і в разі необхідності тимчасово перервати терапію розувастатином. Якщо супутнього застосування цих лікарських засобів з розувастатином уникнути неможливо, слід ретельно зважити користь і ризик від супутнього застосування і відповідним чином відкоригувати дозу розувастатину (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Діти. Препарат не призначають дітям у віці до 10 років (див. Побічна дія, застосування).

Гіперчутливість до розувастатину або будь-якого іншого компонента препарату. захворювання печінки в активній фазі, в тому числі стійке підвищення плазмових трансаміназ невідомої етіології і будь-яке підвищення трансаміназ в плазмі крові, в 3 рази перевищує верхню межу норми (ВМН). тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну 30 мл/хв). міопатія. одночасне застосування циклоспорину. період вагітності або годування груддю. препарат протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції, і дітям у віці до 10 років. доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії / рабдоміолізу. до чинників такого ризику відносяться:

• помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну 60 мл/хв);
• гіпотиреоз;
• наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;
• наявність в анамнезі міотоксичність на тлі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;
• зловживання алкоголем;
• ситуації, які можуть призвести до підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові;
• приналежність до монголоїдної раси;
• одночасне застосування фібратів (див. Особливості застосування, Взаємодія і Фармакологічні властивості).

За частотою побічні реакції розподілені наступним чином: часто (≥1 / 100 і 1/10), нечасто (≥1 / 1000 і 1/100), рідко (≥1 / 10 000 та 1/1000), дуже рідко (1 / 10 000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

З боку нервової системи: часто - головний біль, запаморочення; дуже рідко - полінейропатія, втрата пам'яті; частота невідома - периферична нейропатія, розлади сну (в тому числі безсоння і нічні кошмари).

З боку психіки: частота невідома - депресія.

З боку травної системи: часто - запор, нудота, біль в животі; рідко - панкреатит; частота невідома - діарея.

З боку гепатобіліарної системи: рідко - підвищення рівня печінкових трансаміназ; дуже рідко - жовтяниця, гепатит.

З боку ендокринної системи: часто - цукровий діабет (частота залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥5,6 ммоль / л, ІМТ 30 кг / м ^2, підвищені рівні ТГ, АГ в анамнезі)).

З боку дихальної системи: частота невідома - кашель, задишка.

З боку крові: рідко - тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: рідко - реакції гіперчутливості, в тому числі ангіоневротичний набряк.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто - свербіж, висип, кропив'янка; частота невідома - синдром Стівенса - Джонсона.

З боку кістково-м'язової системи: часто - біль у м'язах; рідко - міопатія (в тому числі міозит), рабдоміоліз; дуже рідко - артралгія; частота невідома - порушення з боку сухожиль, іноді ускладнені розривами, іммуноопосредованних некротизирующая міопатія.

З боку сечовидільної системи: дуже рідко - гематурія.

З боку репродуктивної системи: дуже рідко - гінекомастія.

Загальні порушення: часто - астенія; частота невідома - набряк.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота небажаних реакцій найчастіше дозозалежні.

Вплив на нирки. Протеїнурія, виявлена в результаті аналізу по тест-смужок, переважно канальцевого походження, відзначена у пацієнтів, що приймали розувастатин. Зміни вмісту білка в сечі від 0 або слідів до значення ++ або більш спостерігалися у 1% пацієнтів в деяких тимчасових точках при застосуванні препарату в дозах 10 і 20 мг і у близько 3% - в дозі 40 мг. Невелике підвищення частоти зміни вмісту білка в сечі від 0 або слідів до значення + виявлено при застосуванні розувастатину в дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними клінічних досліджень і постмаркетингових спостережень, на сьогодні не виявлено причинно-наслідкового зв'язку між протеїнурією і гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

При застосуванні розувастатину відзначалися випадки гематурії; за даними клінічних досліджень, частота їх незначна.

Вплив на кістково-м'язову систему. Поразки скелетних м'язів, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит) і зрідка рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без неї, були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо 20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне підвищення рівнів КФК; в більшості випадків явище було слабким, асимптомним і тимчасовим. Якщо рівні КФК підвищено (5 × ВМН), лікування слід припинити (див. Особливості застосування).

Вплив на печінку. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, зазначалося дозозалежне підвищення рівня трансаміназ; в більшості випадків явище було слабким, асимптомним і тимчасовим.

При застосуванні деяких статинів відзначалися такі побічні ефекти, як розлад статевої функції, окремі випадки інтерстиціальної хвороби легенів, особливо при тривалому застосуванні (див. Особливості застосування).

Зрідка в післяреєстраційний період застосування розувастатину повідомлялося про порушення когнітивних функцій (наприклад погіршення пам'яті, забудькуватість, амнезія, сплутаність свідомості), які асоціюються із застосуванням статинів. Про таких когнітивних проблемах повідомлялося в зв'язку з усіма статинами. Явища, про які йдеться в повідомленнях, зазвичай мають легкий характер і проходять після відміни статинів, а також відзначають різний час до появи симптомів (від 1 дня до декількох років) і до зникнення симптомів (медіана - 3 тижні).

В ході післяреєстраційного застосування розувастатину ідентифіковано таку небажану реакцію, як летальна і нелетальна печінкова недостатність. Оскільки про цю реакції повідомлялося спонтанно з популяції невизначеної кількості, неможливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв'язку із застосуванням розувастатину.

Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок і печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) вище при застосуванні розувастатину в дозі 40 мг.

При застосуванні розувастатину також відзначалося підвищення рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1c).

Діти. Підвищення рівня КФК 10 × ВМН і симптоми з боку м'язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності відзначалися частіше в 52-тижневому клінічному дослідженні за участю дітей у порівнянні з дорослими (див. Особливості застосування). Однак профіль безпеки розувастатину у дітей був подібним до такого у дорослих.

Вплив на нирки. протеїнурія, виявлена в результаті аналізу по тест-смужок і переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися високими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, і в більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. протеїнурія була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. побічні ефекти). частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок в постмаркетингових дослідженнях застосування розувастатину вище при застосуванні дози 40 мг. у пацієнтів, що приймають препарат в дозі 40 мг, слід регулярно перевіряти функцію нирок.

Вплив на кістково-м'язову систему. Порушення з боку кістково-м'язової системи, наприклад міалгія, міопатія та рідко рабдоміоліз, виявляли у пацієнтів, що приймали розувастатин в будь-яких дозах, особливо 20 мг. Поодинокі випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетіміба в комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії (див. Взаємодія з іншими лікарськими), а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов'язаного із застосуванням розувастатину, в постмаркетинговий період вище при застосуванні дози 40 мг.

Рівень КФК. Рівень КФК не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або при наявності можливих альтернативних причин підвищення КФК, які можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо вихідні рівні КФК значно підвищені (5 разів вище верхньої межі норми), протягом 5-7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що початкове значення КФК більш ніж в 5 разів перевищує ВМН, застосування препарату починати не слід.

Перед початком лікування. Розувастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії / рабдоміолізу. До факторів такого ризику відносяться:

• порушення функції нирок;
• гіпотиреоз;
• наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових захворювань м'язів;
• наявність в анамнезі міотоксичність на тлі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;
• зловживання алкоголем;
• вік 70 років;
• ситуації, які можуть призвести до підвищення рівнів розувастатину в плазмі крові (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Взаємодія і Фармакологічні властивості);
• супутнє застосування фібратів.

У таких пацієнтів пов'язаний з лікуванням ризик слід оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КФК значно підвищені (5 × ВМН), лікування починати не слід.

В період лікування. Пацієнтам слід негайно повідомляти лікаря про м'язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або гарячкою. У таких пацієнтів необхідно вимірювати рівні КФК. Застосування препарату слід припинити, якщо рівень КФК значно підвищений (5 × ВМН) або якщо симптоми з боку м'язів важкі та викликають щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КФК ≤5 × ВМН). У разі зникнення симптомів і нормалізації рівня КФК можна відновити терапію розувастатином або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази в мінімальній дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КФК у безсимптомних пацієнтів немає необхідності. Дуже рідко повідомлялося про випадки іммуноопосредованних некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, в тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є стійка слабкість проксимальних м'язів і підвищення рівня КФК в плазмі крові, яке зберігається навіть після скасування статинів. В цьому випадку можуть знадобитися додаткові нейром'язові та серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

У пацієнтів, які приймали розувастатин і супутні препарати, що не було отримано доказів підвищеного впливу на кістково-м'язову систему. Однак підвищення частоти миозита і міопатії зазначалося у пацієнтів, що приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом з похідними фиброевой кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, ніацин, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідних антибіотиками. Гемфиброзил підвищує ризик міопатії при одночасному застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому застосовувати розувастатин в поєднанні з гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні розувастатину в поєднанні з фібратами або ніацином слід ретельно зважувати в порівнянні з потенційними ризиками, пов'язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при одночасному застосуванні фібратів (див. Взаємодія з іншими лікарськими та Побічна дія).

Застосовувати розувастатин в поєднанні з фузідовой кислотою не рекомендується. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (в тому числі з летальним результатом) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Розувастатин не слід застосовувати у пацієнтів з гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатії або можливості розвитку ниркової недостатності в результаті рабдоміолізу (такими як сепсис, артеріальна гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку. Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з обережністю застосовувати у пацієнтів, які зловживають алкоголем і / або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендується перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування і через 3 місяці після нього. Застосування розувастатину слід припинити або знизити дозу, якщо рівень трансаміназ в плазмі крові більш ніж в 3 рази перевищує ВМН. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) в постмаркетинговий період вище при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів з вторинною гіперхолестеринемією, обумовленої гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж починати терапію розувастатином.

У постмаркетинговий період застосування розувастатину зрідка повідомлялося про летальні або нелетальних випадках печінкової недостатності у пацієнтів, що приймали статини, в тому числі розувастатин. Якщо на тлі лікування розувастатином розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою і / або гіпербілірубінемією або жовтяницею, слід негайно припинити застосування розувастатину. Якщо інші причини не встановлені, не слід поновлювати лікування розувастатином.

Раса. Відзначається зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної раси в порівнянні з представниками європеоїдної раси. Для таких пацієнтів необхідна корекція дози розувастатину (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Протипоказання, допоміжні речовини).

Інгібітори протеази. Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася в осіб, які брали розувастатин спільно з різними інгібіторами протеази в комбінації з ритонавіром. Слід оцінити як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатину у пацієнтів з ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові на початку терапії і при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів цієї групи. Одночасне застосування розувастатину з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза розувастатину не скориговані (див. Спосіб застосування та Взаємодія).

Непереносимість лактози. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей препарат.

Інтерстиційна хвороба легенів. При застосуванні деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легенів (див. Побічна дія). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель і загальне погіршення стану (втомлюваність, зменшення маси тіла і лихоманка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легенів застосування статинів слід припинити.

Цукровий діабет. Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету в майбутньому, можуть викликати гіперглікемію такого рівня, при якому необхідно належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не повинна бути підставою для припинення терапії статинами. Для пацієнтів групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,9 ммоль / л, ІМТ 30 кг / м ^2, підвищений рівень ТГ, АГ) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль.

Встановлено, що розувастатин, який застосовують в якості монотерапії, не викликає зниження базової концентрації кортизолу в плазмі крові та не впливає на резерв надниркових залоз. Необхідна обережність при одночасному застосуванні розувастатину та інших лікарських засобів, здатних знижувати рівень або активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу, спіронолактону і циметидину.

Діти. Оцінка лінійного росту, маси тіла, ІМТ і вторинних характеристик статевого дозрівання по Таннера в віці 10-17 років, які брали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 1 рік. Повідомлялося, що після 52 тижнів досліджуваного лікування ніякого впливу на зростання, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання не виявлено (див. Фармакологічні властивості). У дітей, які брали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КФК 10 × ВМН і симптоми з боку м'язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. Побічна дія).

Застосування в період вагітності або годування груддю. Розувастатин протипоказаний в період вагітності або годування груддю. Жінки репродуктивного віку повинні використовувати відповідні засоби контрацепції.

Оскільки ХС і інші продукти біосинтезу ХС відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від гноблення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату в період вагітності. Дані досліджень на тваринах по токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагітніє під час застосування цього препарату, лікування слід негайно припинити.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу потрапляє в грудне молоко і враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть викликати серйозні побічні реакції у немовлят, жінкам, яким потрібне лікування розувастатином, слід рекомендувати утриматися від годування грудьми. Розувастатин потрапляє в грудне молоко тварин. Даних про проникнення розувастатину в грудне молоко у людини немає (див. Побічна дія).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Дослідження впливу розувастатину на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися. Однак, з огляду на фармакодинамические властивості розувастатину, малоймовірно, що препарат буде впливати на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливе запаморочення в період лікування.

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків. Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, в тому числі печінкового транспортера захоплення OATP1B1 і еффлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину з лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові та підвищення ризику міопатії (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Особливості застосування, Взаємодія, таблицю нижче).

Циклоспорин. В період спільного застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно в 7 разів вище, ніж спостерігалися у здорових добровольців (див. Таблицю). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. Побічна дія). Супутнє застосування впливало на концентрацію циклоспорину в плазмі крові.

Інгібітори протеази. Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. Таблицю). Наприклад, в дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містить два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру / 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC і C _max розувастатину приблизно в 3 і 7 разів відповідно. У фармакологічному дослідженні одночасне застосування розувастатину та комбінованого препарату, що містить два інгібітори протеази (400 мг лопінавіру / 100 мг ритонавіру), у здорових добровольців асоціювалося з підвищенням AUC _(0-24) і C _max розувастатину приблизно в 2 і 5 разів відповідно. Взаємодія між розувастатином і іншими інгібіторами протеази не вивчалось. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливо після ретельної оцінки корекції дози розувастатину, враховуючи очікуване зростання експозиції розувастатину (див. ЗАСТОСУВАННЯ, Особливості застосування, Взаємодія, таблицю нижче).

Гемфиброзил і інші гіполіпідемічні засоби. Одночасне застосування розувастатину та гемфиброзила призводило до підвищення AUC і C _max розувастатину в 2 рази (див. Особливості застосування).

Виходячи з даних спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфиброзил, фенофібрат, інші фібрати та гіполіпідемічні дози ніацину (≥1 г/добу) підвищують ризик міопатії при одночасному застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть викликати розвиток міопатії, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при одночасному застосуванні фібратів (див. Побічна дія та Особливості застосування). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетіміб. Одночасне застосування розувастатину в дозі 10 мг і езетіміба в дозі 10 мг у пацієнтів з гіперхолестеринемією призводило до збільшення AUC розувастатину в 1,2 рази (див. Таблицю). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином і езетіміба, що може привести до небажаних явищ (див. Особливості застосування).

Антацидні препарати. Одночасне застосування розувастатину з суспензією антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрацію розувастатину в плазмі крові приблизно на 50%. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після застосування розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалась.

Еритроміцин. Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20%, а C _max - на 30%. Ця взаємодія може бути викликано посиленою перистальтикою кишечника внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому P450. Результати досліджень in vitro і in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не індукує ізоферменти цитохрому P450. Крім цього, розувастатин є непрофільним субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого 450, не очікується. Не виявлено клінічно значущих взаємодій між розувастатином і флуконазолом (інгібітором CYP 2C9 та CYP 3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP 2A6 і CYP 3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину. При необхідності застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозицію розувастатину, дозу останнього слід скорегувати. Якщо очікується, що експозиція розувастатину зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування розувастатину слід починати з дози 5 мг 1 раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатіна слід коригувати таким чином, щоб його очікувана експозиція не перевищувала експозицію, яка відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють з препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатину складе 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 рази), при застосуванні з комбінацією ритонавір / атазанавір - 10 мг (збільшення в 3,1 рази), при одночасному застосуванні з циклоспорином - 5 мг (збільшення в 7,1 рази).

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину (AUC; в порядку убування величини)

* Дані, представлені як зміна в «х» раз, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину в комбінації і окремо. Дані, зазначені в вигляді% зміни, являють собою% різницю у ставленні показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення - ↓.

** Повідомлялося про декілька дослідженнях взаємодії при різних дозах розувастатину, в таблиці представлені найбільш значущі співвідношення.

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністи вітаміну К. Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно приймають антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливо підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНО ). Скасування застосування розувастатину або зниження його дози може привести до зниження МНО. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНО.

Оральні контрацептиви / гормонозаместительная терапія (ГЗТ). Одночасне застосування розувастатину та оральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрела на 26 і 34% відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів в крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних про фармакокінетику препаратів у пацієнтів, які одночасно приймають розувастатин і ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібний ефект. Однак комбінація широко застосовувалася у жінок в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Інші лікарські засоби

Дигоксин. За даними спеціальних досліджень взаємодії, клінічно значущої взаємодії з дигоксином не очікується.

Фузідовая кислота. Ризик розвитку порушень з боку кістково-м'язової системи, в тому числі рабдоміолізу може підвищуватися при одночасному застосуванні препаратів фузідовой кислоти системної дії і статинів. Механізм цієї взаємодії (або фармакодинамічної, або фармакокінетичної або одночасно обох видів взаємодії) поки невідомий. Були повідомлення про випадки виникнення рабдоміолізу (в тому числі з летальним результатом) у пацієнтів, які отримували таку комбінацію препаратів. Якщо застосування препарату фузідовой кислоти системної дії необхідно, то терапію розувастатином слід тимчасово припинити на весь період лікування фузідовой кислотою. Терапія статинами може бути відновлена через 7 днів після прийому останньої дози препарату фузідовой кислоти. У виняткових випадках, коли тривала терапія препаратами фузідовой кислоти системної дії є необхідною, наприклад, для лікування важких інфекційних захворювань, необхідність одночасного застосування розувастатину та фузідовой кислоти повинна розглядатися в кожному випадку окремо і здійснюватися під ретельним медичним наглядом.

Діти. Дослідження взаємодії проводилося тільки у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідома.

Специфічного лікування при передозування немає. терапія повинна бути симптоматичною, в разі необхідності слід застосовувати підтримуючі заходи. необхідно проводити моніторинг функції печінки та рівня КФК. користь гемодіалізу малоймовірна.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

діюча речовина: rosuvastatin;

1 таблетка містить розувастатину кальцію 5,2 мг (у перерахунку на розувастатин 5 мг) або розувастатину кальцію 10,4 мг (у перерахунку на розувастатин 10 мг), або розувастатину кальцію 20,8 мг (у перерахунку на розувастатин 20 мг), або розувастатину кальцію 41,6 мг (у перерахунку на розувастатин 40 мг);

допоміжні речовини: MicroceLac^® 100 (лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна), кальцію гідрофосфат дигідрат, кросповідон, натрію гідрокарбонат, магнію стеарат, гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза), титану діоксид (Е 171), триацетин, полісорбат.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору.

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Розувастатин. Код АТХ С10А А07.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Розувастатин є селективним та конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що визначає швидкість реакції та перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарил-кофермент А на мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем дії розувастатину є печінка, орган-мішень для зменшення рівнів холестерину.

Розувастатин збільшує кількість рецепторів ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) на поверхні клітин печінки, посилюючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, та пригнічує печінковий синтез ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), таким чином зменшуючи загальну кількість частинок ЛПДНЩ та ЛПНЩ.

Фармакодинамічні ефекти

Розувастатин знижує підвищений рівень холестерину ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів (ТГ) і підвищує рівні холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він також зменшує рівні аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І). Розувастатин також зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ, ХС-неЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ та АпоВ/АпоА-І.

Терапевтичний ефект досягається протягом 1 тижня після початку застосування препарату, 90 % максимального ефекту – через 2 тижні. Максимальний ефект зазвичай досягається через 4 тижні та триває надалі.

Клінічна ефективність та безпека

Розувастатин ефективний у лікуванні дорослих із гіперхолестеринемією – із гіпертригліцеридемією або без неї – незалежно від раси, статі чи віку, а також пацієнтів особливих груп, таких як хворі на діабет або пацієнти із сімейною гіперхолестеринемією.

Повідомлялося, що приблизно у 80 % пацієнтів із гіперхолестеринемією типу IIa та IIb (середній початковий рівень ХС-ЛПНЩ приблизно 4,8 ммоль/л), які приймали розувастатин у дозі 10 мг, вдалося досягти нормативних цільових рівнів ХС-ЛПНЩ, встановлених Європейським товариством атеросклерозу (EAS; 1998) (< 3 ммоль/л).

У пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймали розувастатин у дозах від 20 до 80 мг за схемою посиленого титрування дози, відзначався сприятливий вплив препарату на показники ліпідів та досягнення цільових рівнів при всіх дозах. Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів лікування) ХС-ЛПНЩ знизився на 53 %. У 33 % пацієнтів було досягнуто нормативних рівнів ХС-ЛПНЩ за EAS (< 3 ммоль/л).

Повідомлялося про результати дослідження відповіді на застосування розувастатину у дозах 20-40 мг за схемою посиленого титрування дози у пацієнтів із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. У загальній популяції рівень ХС-ЛПНЩ знизився в середньому на 22 %.

При застосуванні розувастатину у комбінації з фенофібратом спостерігався адитивний ефект щодо зниження рівня тригліцеридів. При комбінованому застосуванні розувастатину та ніацину (нікотинової кислоти) спостерігався адитивний ефект щодо підвищення рівнів ХС-ЛПВЩ (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів віком 45-70 років із низьким ризиком ішемічної хвороби серця (визначеним як ризик за Фрамінгемською шкалою < 10 % протягом 10 років), середнім значенням ХС-ЛПНЩ 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), але із субклінічним атеросклерозом (визначеним за збільшенням товщини комплексу інтима-медія сонної артерії – ТКІМСА), які застосовували розувастатин у дозі 40 мг 1 раз на добу протягом 2 років, спостерігалося значне сповільнення прогресування максимальної ТКІМСА у 12 точках сонної артерії порівняно із плацебо. Прямої кореляції між зменшенням ТКІМСА та зниженням ризику порушень з боку серцево-судинної системи продемонстровано не було. До даного дослідження були залучені пацієнти із низьким ризиком ішемічної хвороби серця, які не є представниками цільової популяції застосування розувастатину у дозі 40 мг. Дозу 40 мг слід призначати лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних розладів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Повідомлялося, що застосування розувастатину як засобу первинної профілактики значних атеросклеротичних серцево-судинних захворювань у дозі 20 мг 1 раз на добу протягом 2 років чоловікам (≥ 50 років) та жінкам (≥ 60 років) призводило до зменшення концентрації холестерину-ЛПНЩ майже вдвічі порівняно із плацебо.

Діти

Повідомлялося, що у пацієнтів віком 10-17 років (на II-V стадії розвитку за Таннером, дівчата, у яких менструації почалися щонайменше 1 рік тому) із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які протягом 12 тижнів отримували розувастатин у дозі 5, 10 або 20 мг на добу із подальшим 40-тижневим періодом відкритого титрування дози розувастатину, рівень ХС-ЛПНЩ зменшився на 38,3 %, 44,6 % та 50,0 % відповідно у групах прийому розувастатину у дозі 5, 10 та 20 мг порівняно із 0,7% у групі плацебо. Наприкінці 40-тижневого періоду відкритого титрування дози для досягнення цільового рівня (максимальна доза становила 20 мг 1 раз на добу) у 40,5 % пацієнтів вдалося досягти цільового рівня ХС-ЛПНЩ менше 2,8 ммоль/л. Після 52 тижнів досліджуваного лікування не було виявлено жодного впливу на ріст, масу, індекс маси тіла (ІТМ) або статеве дозрівання (див. розділ «Особливості застосування»). Досвід застосування дітям обмежений, і довготривалі ефекти розувастатину (>1 року) на статеве дозрівання невідомі.

Фармакокінетика

Всмоктування

Максимальна концентрація (С_max) розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після перорального застосування. Абсолютна біодоступність становить приблизно 20 %.

Розподіл

Розувастатин значним чином захоплюється печінкою, яка є основним місцем синтезу холестерину та кліренсу ХС-ЛПНЩ. Об’єм розподілу розувастатину становить приблизно 134 л. Близько 90 % розувастатину зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин зазнає обмеженого метаболізму (приблизно 10 %). Дослідження метаболізму in vitro із використанням гепатоцитів людини свідчать, що розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму, опосередкованого ферментами цитохрому Р450. Основним задіяним ізоферментом є CYP2C9, дещо меншу роль відіграють 2C19, 3A4 та 2D6. Основними визначеними метаболітами є N-десметиловий та лактоновий метаболіти. N-десметил-метаболіт приблизно на 50 % менш активний, ніж розувастатин, лактоновий метаболіт вважається клінічно неактивним. На розувастатин припадає більше 90 % активності циркулюючого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази.

Виведення

Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незміненому стані з калом (разом всмоктана та невсмоктана діюча речовина), решта виводиться із сечею. Приблизно 5 % виводиться із сечею у незміненому вигляді. Період напіввиведення із плазми крові становить приблизно 19 годин і не збільшується при підвищенні дози. Середнє геометричне значення кліренсу розувастатину із плазми крові становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації – 21,7 %). Як і у разі застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, печінкове захоплення розувастатину відбувається за участю мембранного транспортера OATP-C, який відіграє важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При багаторазовому щоденному застосуванні параметри фармакокінетики не змінюються.

Особливі групи пацієнтів

Вік та стать

Не спостерігалося клінічного значущого впливу віку або статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих. Фармакокінетика розувастатину у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією була подібною до фармакокінетики у дорослих добровольців.

Раса

Дослідження фармакокінетики виявили, що у пацієнтів монголоїдної раси (японців, китайців, філіппінців, в’єтнамців та корейців) медіанні значення площі під кривою «концентрація-час» (AUC) та C_max приблизно вдвічі вищі, ніж у представників європеоїдної раси; у індійців медіанні значення AUC та C_max підвищені приблизно в 1,3 раза. Аналіз популяційної фармакокінетики не виявив клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас.

Порушення функції нирок

У дослідженні за участю пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок змін плазмових концентрацій розувастатину або N-десметил-метаболіту в осіб зі слабкою чи помірною недостатністю відзначено не було. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) плазмові концентрації розувастатину були в 3 рази, а рівні N-десметил-метаболіту в 9 разів вищими, ніж у здорових добровольців. Рівноважні плазмові концентрації розувастатину у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, були приблизно на 50 % вищими, ніж у здорових добровольців.

Порушення функції печінки

У дослідженні пацієнтів із різним ступенем порушення печінкової функції ознак підвищеної експозиції розувастатину не було виявлено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 7 або менше балів за шкалою Чайлда-П’ю. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлда-П’ю системна експозиція була щонайменше вдвічі вища, ніж у пацієнтів із меншими балами. Досвід застосування розувастатину пацієнтам, стан яких оцінюється у більше ніж 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю, відсутній.

Генетичний поліморфізм

Розподіл інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у тому числі розувастатину, відбувається за участю транспортних білків ОАТР1В1 та BCRP. У пацієнтів із генетичним поліморфізмом SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. Індивідуальний поліморфізм SLCO1B1 с.521СС та ABCG2 с.421АА асоційований з підвищенням експозиції (AUC) розувастатину порівняно із генотипами SLCO1B1 с.521ТТ або ABCG2 с.421СС. Спеціальне генотипування в клінічній практиці не передбачене, але пацієнтам із таким поліморфізмом рекомендується застосовувати меншу добову дозу розувастатину.

Діти

Фармакокінетичні параметри у дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією віком від 10 до 17 років повністю не визначені. Невелике дослідження фармакокінетики розувастатину (у формі таблеток) за участю пацієнтів дитячого віку показало, що експозиція препарату у дітей подібна до експозиції у дорослих пацієнтів. Також результати свідчать, що значних відхилень пропорційно дозам не очікується.

Лікування гіперхолестеринемії

Дорослим та дітям віком від 10 років із первинною гіперхолестеринемією (типу ІІа, у тому числі із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією) або змішаною дисліпідемією (типу IІb) як доповнення до дієти, коли дотримання дієти та застосування інших немедикаментозних засобів (наприклад фізичних вправ, зниження маси тіла) є недостатнім.

При гомозиготній сімейній гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та інших ліпідознижувальних засобів лікування (наприклад аферезу ЛПНЩ) або у разі, коли таке лікування є недоречним.

Профілактика серцево-судинних порушень

Запобігання значним серцево-судинним порушенням у пацієнтів, яким, за оцінками, загрожує високий ризик першого випадку серцево-судинного порушення (див. розділ «Фармакологічні властивості»), як доповнення до корекції інших факторів ризику.

Гіперчутливість до розувастатину або до будь-якого іншого компонента препарату.

Захворювання печінки в активній фазі, у тому числі стійке підвищення сироваткових трансаміназ невідомої етіології та будь-яке підвищення трансаміназ у сироватці, що в 3 рази перевищує верхню межу норми (ВМН).

Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв).

Міопатія.

Одночасне застосування циклоспорину.

Період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний жінкам репродуктивного віку, які не застосовують належні засоби контрацепції, та дітям віком до 10 років.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

– помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);

– гіпотиреоз;

– наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових м’язових захворювань;

– наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;

– зловживання алкоголем;

– ситуації, що можуть призвести до підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові;

– належність до монголоїдної раси;

– супутнє застосування фібратів (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічні властивості»).

Вплив супутніх препаратів на розувастатин

Інгібітори транспортних білків

Розувастатин є субстратом для деяких транспортних білків, у тому числі печінкового транспортера захоплення ОАТР1В1 та ефлюксного транспортера BCRP. Одночасне застосування розувастатину із лікарськими засобами, що пригнічують ці транспортні білки, може призводити до підвищення концентрацій розувастатину у плазмі крові та збільшення ризику міопатії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю).

Циклоспорин

У період супутнього застосування розувастатину та циклоспорину значення AUC розувастатину були в середньому приблизно у 7 разів вищими, ніж ті, які спостерігалися у здорових добровольців (див. таблицю). Розувастатин протипоказаний пацієнтам, які одночасно отримують циклоспорин (див. розділ «Протипоказання»). Супутнє застосування не впливало на концентрацію циклоспорину у плазмі крові.

Інгібітори протеази

Хоча точний механізм взаємодії невідомий, одночасне застосування інгібіторів протеази може значно збільшувати експозицію розувастатину (див. таблицю). Наприклад, у дослідженні фармакокінетики одночасне застосування 10 мг розувастатину та комбінованого лікарського засобу, що містив два інгібітори протеази (300 мг атазанавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців супроводжувалося підвищенням AUC та C_max розувастатину приблизно в 3 та 7 разів відповідно. У фармакологічному дослідженні супутнє застосування розувастатину та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (400 мг лопінавіру/100 мг ритонавіру), у здорових добровольців асоціювалося з підвищенням AUC_(0-24) та С_mах розувастатину приблизно в 2 та 5 разів відповідно. Взаємодію між розувастатином та іншими інгібіторами протеази не вивчали. Одночасне застосування розувастатину та деяких комбінацій інгібіторів протеази можливе після ретельного обміркування корекції дози розувастатину з огляду на очікуване зростання експозиції розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», таблицю).

Гемфіброзил та інші ліпідознижувальні засоби

Одночасне застосування розувастатину та гемфіброзилу призводило до зростання AUC та C_max розувастатину в 2 рази (див. розділ «Особливості застосування»).

Виходячи із даних спеціальних досліджень, фармакокінетично значущої взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ліпідознижувальні дози ніацину (≥ 1 г/добу) збільшують ризик міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, ймовірно, за рахунок того, що вони можуть спричиняти міопатію, коли їх застосовують окремо. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»). Таким пацієнтам також слід починати терапію з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування розувастатину у дозі 10 мг та езетимібу у дозі 10 мг пацієнтам із гіперхолестеринемією призводило до зростання AUC розувастатину в 1,2 раза (таблиця). Не можна виключати фармакодинамічної взаємодії між розувастатином та езетимібом, що може призвести до небажаних явищ (див. розділ «Особливості застосування»).

Антацидні препарати

Одночасне застосування розувастатину із суспензіями антацидів, що містять гідроксид алюмінію або магнію, знижувало концентрацію розувастатину у плазмі крові приблизно на 50 %. Цей ефект був менш вираженим у разі застосування антацидних засобів через 2 години після застосування розувастатину. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалася.

Еритроміцин

Одночасне застосування розувастатину та еритроміцину знижувало AUC розувастатину на 20 %, а C_max – на 30 %. Ця взаємодія може бути спричинена посиленою перистальтикою кишечнику внаслідок дії еритроміцину.

Ферменти цитохрому Р450

Результати досліджень in vitro та in vivo свідчать, що розувастатин не інгібує і не індукує ізоферменти цитохрому Р450. Окрім цього, розувастатин є непрофільним субстратом цих ізоферментів. Таким чином, взаємодії з лікарськими засобами в результаті метаболізму, опосередкованого Р450, не очікується. Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій між розувастатином та флуконазолом (інгібітором CYP2C9 та CYP3A4) або кетоконазолом (інгібітором CYP2A6 та CYP3A4).

Взаємодії, що вимагають корекції дози розувастатину

При необхідності застосування розувастатину з іншими лікарськими засобами, здатними підвищувати експозицію розувастатину, дозу розувастатину потрібно скоригувати. Якщо очікується, що експозиція розувастатину зросте приблизно в 2 або більше разів, застосування розувастатину слід починати з дози 5 мг 1 раз на добу. Максимальну добову дозу розувастатину слід скоригувати таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала експозицію, що відзначається при прийомі дози 40 мг/добу без застосування лікарських засобів, що взаємодіють із препаратом; наприклад, при застосуванні з гемфіброзилом доза розувастатину становитиме 20 мг (збільшення експозиції в 1,9 раза), при застосуванні із комбінацією ритонавір/атазанавір – 10 мг (збільшення в 3,1 раза), при одночасному застосуванні з циклоспорином – 5 мг (збільшення в 7,1 раза).

Вплив супутніх лікарських засобів на експозицію розувастатину

(AUC; в порядку зменшення величини)

* Дані, представлені як зміна в х разів, являють собою співвідношення між застосуванням розувастатину у комбінації та окремо. Дані, представлені у вигляді % зміни, являють собою % різницю відносно показників при застосуванні розувастатину окремо.

Збільшення позначено значком ↑, відсутність змін ↔, зменшення – ↓ .

** Повідомлялося про декілька досліджень взаємодії при різних дозах розувастатину, в таблиці подано найбільш значуще співвідношення.

Вплив розувастатину на супутні лікарські засоби

Антагоністи вітаміну К

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, на початку застосування розувастатину або при підвищенні його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інший кумариновий антикоагулянт), можливе підвищення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС). Припинення застосування розувастатину або зменшення його дози може призвести до зниження МНС. У таких випадках бажаний належний моніторинг МНС.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування розувастатину та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26 % та 34 % відповідно. Таке підвищення плазмових рівнів крові слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно застосовують розувастатин та ГЗТ, немає, тому не можна виключати подібного ефекту. Однак комбінація широко застосовувалася жінкам в рамках клінічних досліджень і переносилася добре.

Інші лікарські засоби

Дигоксин

За даними спеціальних досліджень взаємодії клінічно значущої взаємодії із дигоксином не очікується.

Фузидова кислота

Ризик розвитку порушень з боку кістково-м’язової системи, у тому числі рабдоміолізу, може підвищуватися при одночасному застосуванні препаратів фузидової кислоти системної дії та статинів. Механізм даної взаємодії (чи фармакодинамічної, чи фармакокінетичної, чи одночасно обох видів взаємодії) наразі невідомий. Були повідомлення про випадки виникнення рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували таку комбінацію препаратів. Якщо застосування препарату фузидової кислоти системної дії є необхідним, то терапію розувастатином слід тимчасово припинити на весь період лікування препаратом фузидової кислоти. Терапія статинами може бути поновлена через 7 днів після прийому останньої дози препарату фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли тривала терапія препаратами фузидової кислоти системної дії є необхідною, наприклад, для лікування важких інфекційних захворювань, необхідність одночасного застосування розувастатину та фузидової кислоти повинна розглядатись у кожному випадку окремо та здійснюватися під ретельним медичним спостереженням.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих. Ступінь взаємодії у дітей невідомий.

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками та переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які лікувалися вищими дозами розувастатину, зокрема 40 мг, і у більшості випадків була тимчасовою або переривчастою. Протеїнурія не була передвісником гострої або прогресуючої хвороби нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Частота повідомлень про серйозні явища з боку нирок у постмаркетингових дослідженнях застосування розувастатину вища при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі 40 мг, слід регулярно перевіряти функцію нирок у ході спостереження.

Вплив на кістково-м’язову систему

Порушення з боку кістково-м’язової системи, наприклад міалгія, міопатія та зрідка рабдоміоліз, спостерігалися у пацієнтів, які приймали розувастатин у будь-яких дозах, особливо більше 20 мг. Поодинокі випадки рабдоміолізу відзначалися при застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Не можна виключати можливість фармакодинамічної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота повідомлень про випадки рабдоміолізу, пов’язаного із застосуванням розувастатину, у постмаркетинговому періоді вища при застосуванні дози 40 мг.

Рівень креатинкінази

Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення КК, що можуть ускладнювати інтерпретацію результатів. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (> 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН)), протягом 5-7 днів необхідно зробити повторний аналіз, щоб підтвердити результати. Якщо результати повторного аналізу підтверджують, що вихідне значення КК більше ніж в 5 разів перевищує ВМН, застосування препарату починати не слід.

Перед початком лікування

Розувастатин, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до міопатії/рабдоміолізу. До факторів такого ризику належать:

• порушення функції нирок;
• гіпотиреоз;
• наявність в особистому або родинному анамнезі спадкових захворювань м’язів;
• наявність в анамнезі міотоксичності на фоні застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази або фібратів;
• зловживання алкоголем;
• вік > 70 років;
• ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів розувастатину у плазмі (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакологічні властивості»);
• супутнє застосування фібратів.

У таких пацієнтів пов’язаний із лікуванням ризик потрібно оцінювати, порівнюючи з очікуваною користю; також рекомендується клінічний моніторинг. Якщо вихідні рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН), лікування починати не слід.

В період лікування

Пацієнтам слід негайно повідомляти лікарю про м’язовий біль, слабкість або судоми невідомої етіології, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або лихоманкою. У таких пацієнтів потрібно вимірювати рівні КК. Застосування препарату слід припинити, якщо рівні КК значно підвищені (> 5 × ВМН) або якщо симптоми з боку м’язів тяжкі та спричиняють щоденний дискомфорт (навіть якщо рівні КК ≤ 5 × ВМН). У разі зникнення симптомів та повернення рівня КК до норми можна поновити терапію розувастатином або альтернативним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази у найменшій дозі та під ретельним наглядом. Регулярно перевіряти рівні КК у асимптоматичних пацієнтів немає потреби. Дуже рідко повідомлялося про випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) під час або після терапії статинами, у тому числі розувастатином. Клінічними проявами ІОНМ є стійка слабкість проксимальних м’язів та підвищення рівня креатинкінази у сироватці, що зберігається навіть після припинення застосування статинів. У такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром’язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

У пацієнтів, які приймали розувастатин та супутні препарати, не отримано доказів підвищеного впливу на кістково-м’язову систему. Однак підвищення частоти міозиту та міопатії відзначалося у пацієнтів, які приймали інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази разом із похідними фіброєвої кислоти, у тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, ніацином, азольними протигрибковими препаратами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик міопатії при супутньому застосуванні з деякими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази. Тому застосовувати розувастатин у комбінації із гемфіброзилом не рекомендується. Користь подальшої зміни рівня ліпідів при застосуванні розувастатину у комбінації із фібратами або ніацином потрібно ретельно зважувати порівняно із потенційними ризиками, пов’язаними із застосуванням таких комбінацій. Доза 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Застосовувати розувастатин у комбінації з фузидовою кислотою не рекомендується. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (у тому числі з летальним наслідком) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розувастатин не слід застосовувати пацієнтам із гострими, серйозними станами, що свідчать про міопатію або можливість розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (такими як сепсис, артеріальна гіпотензія, значне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади або неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, розувастатин слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які зловживають алкоголем та/або мають в анамнезі захворювання печінки.

Рекомендовано перевіряти біохімічні показники функції печінки перед початком лікування та через 3 місяці потому. Застосування розувастатину слід припинити або зменшити дозу, якщо рівень трансаміназ у сироватці більше ніж в 3 рази перевищує верхню межу норми. Частота повідомлень про серйозні явища з боку печінки (переважно про підвищення рівня трансаміназ печінки) у постмаркетинговому періоді вища при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, зумовленою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, слід спочатку вилікувати основну хворобу, перш ніж починати терапію розувастатином.

У постмаркетинговому періоді застосування розувастатину зрідка повідомлялося про летальні або нелетальні випадки печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі розувастатин. Якщо на фоні лікування розувастатином розвивається серйозне ураження печінки з клінічною симптоматикою та/або гіпербілірубінемією чи жовтяницею, слід негайно припинити застосування розувастатину. Якщо інші причини не виявлено, не слід поновлювати лікування розувастатином.

Раса

Відмічається зростання експозиції у пацієнтів монголоїдної раси порівняно з представниками європеоїдної раси. Для таких пацієнтів необхідна корекція дозування розувастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Фармакологічні властивості»).

Інгібітори протеази

Підвищена системна експозиція розувастатину спостерігалася в осіб, які застосовували розувастатин супутньо із різними інгібіторами протеази у комбінації з ритонавіром. Слід оцінити як користь від зниження рівня ліпідів за допомогою розувастатину у пацієнтів із ВІЛ, які отримують інгібітори протеази, так і можливість підвищення концентрації розувастатину у плазмі крові на початку терапії та при підвищенні дози розувастатину у пацієнтів цієї групи. Одночасне застосування розувастатину з інгібіторами протеази не рекомендується, якщо доза розувастатину не скоригована (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Непереносимість лактози

Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід застосовувати цей препарат.

Інтерстиціальна хвороба легень

Під час застосування деяких статинів, особливо при тривалому лікуванні, повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціальної хвороби легень (див. розділ «Побічні реакції»). До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення стану (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі підозри на інтерстиціальну хворобу легень застосування статинів слід припинити.

Цукровий діабет

Деякі факти свідчать, що статини підвищують рівень глюкози у крові та у деяких пацієнтів, яким загрожує високий ризик розвитку діабету у майбутньому, можуть спричиняти гіперглікемію такого рівня, за якого необхідне належне лікування діабету. Цю загрозу, однак, перевищує зниження ризику судинних порушень при застосуванні статинів, і тому вона не має бути підставою для припинення терапії статинами. За пацієнтами групи ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,9 ммоль/л, індекс маси тіла (ІМТ) > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) слід встановити як клінічний, так і біохімічний контроль.

Встановлено, що розувастатин, який застосовують як монотерапію, не спричиняє зниження базової концентрації кортизолу у плазмі крові та не впливає на резерв надниркових залоз. Необхідна обережність у разі одночасного застосування розувастатину та інших лікарських засобів, здатних знижувати рівні чи активність ендогенних стероїдних гормонів, наприклад кетоконазолу, спіронолактону та циметидину.

Діти

Оцінка лінійного росту (зріст), маси тіла, індексу маси тіла (ІМТ) та вторинних характеристик статевого дозрівання за Таннером у дітей віком від 10 до 17 років, які приймали розувастатин, обмежена періодом тривалістю 1 рік. Повідомлялося, що після 52 тижнів досліджуваного лікування жодного впливу на ріст, масу тіла, ІМТ або статеве дозрівання виявлено не було (див. розділ «Фармакологічні властивості»). У дітей, які приймали розувастатин протягом 52 тижнів, підвищення рівня КК > 10 × ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше порівняно з такими у дорослих (див. розділ «Побічні реакції»).

Розувастатин протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати належні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину відіграють істотну роль у розвитку плода, потенційний ризик від пригнічення ГМГ-КоА-редуктази перевищує користь від застосування препарату у період вагітності. Дані досліджень на тваринах щодо токсичного впливу на репродуктивну функцію обмежені. Якщо пацієнтка завагітніє у період застосування цього препарату, лікування слід негайно припинити.

Оскільки інший лікарський засіб цього класу потрапляє у грудне молоко людини та враховуючи, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти серйозні небажані реакції у немовлят, жінкам, які потребують лікування розувастатином, слід рекомендувати утриматися від годування груддю. Розувастатин потрапляє у грудне молоко тварин. Даних щодо проникнення розувастатину у грудне молоко у людини немає (див. розділ «Протипоказання»).

Дослідження впливу розувастатину на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилися. Однак, з огляду на фармакодинамічні властивості розувастатину, малоймовірно, що препарат впливатиме на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами слід враховувати можливість запаморочення у період лікування.

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої він повинен дотримуватися і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально залежно від мети терапії та відповіді пацієнта на лікування, керуючись рекомендаціями поточних загальноприйнятих керівництв.

Препарат Розувастатин ІС можна приймати у будь-який час дня, незалежно від прийому їжі.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і переведених на прийом розувастатину з прийому іншого інгібітора ГМГ-КоА-редуктази. При виборі початкової дози слід враховувати рівні холестерину у кожного окремого пацієнта та ризик серцево-судинних порушень у майбутньому, а також ймовірність розвитку небажаних реакцій. За необхідності підвищувати дозу до наступного рівня можна через 4 тижні (див. розділ «Фармакологічні властивості»). З огляду на те, що на фоні застосування препарату у дозі 40 мг небажані реакції виникають частіше, ніж при менших дозах (див. розділ «Побічні реакції»), остаточно титрувати дозу до 40 мг варто лише пацієнтам із тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком серцево-судинних порушень (зокрема пацієнтам із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти мети лікування при застосуванні дози 20 мг і які перебуватимуть під регулярним наглядом (див. розділ «Особливості застосування»). На початку прийому препарату у дозі 40 мг рекомендований нагляд лікаря.

Профілактика серцево-судинних порушень

У дослідженні зниження ризику порушень з боку серцево-судинної системи розувастатин застосовували у дозі 20 мг на добу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Діти

Застосування препарату дітям має проводити лише спеціаліст.

Діти віком від 10 до 17 років (хлопчики на стадії розвитку ІІ та вище за Таннером та дівчата, в яких менструації почалися щонайменше рік тому)

Звичайна початкова добова доза для дітей із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5 мг на добу. Препарат приймають перорально зазвичай у дозах від 5 мг до 20 мг 1 раз на добу. Підвищувати дозу слід відповідно до індивідуальної відповіді дитини на лікування та переносимості препарату, дотримуючись рекомендацій щодо лікування дітей (див. розділ «Особливості застосування»). Перед початком терапії розувастатином дітям слід призначити стандартну гіпохолестеринемічну дієту, якої пацієнти мають дотримуватися і протягом лікування. Безпека та ефективність розувастатину у дозах більше 20 мг у цій популяції не досліджувалися.

Таблетки по 40 мг не застосовують дітям.

Діти віком до 10 років

Досвід лікування дітей віком до 10 років обмежений застосуванням розувастатину невеликій кількості пацієнтів (віком від 8 до 10 років) із гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Таким чином, препарат не рекомендується застосовувати дітям віком до 10 років.

Пацієнти літнього віку

Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком > 70 років становить 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Інша корекція дози з огляду на вік не потрібна.

Пацієнти із нирковою недостатністю

Пацієнтам із легкими або помірними порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна. Рекомендована початкова доза для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із помірними порушеннями функції нирок. Застосування розувастатину пацієнтам із тяжкими порушеннями ниркової функції протипоказано у будь-яких дозах (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти із порушеннями функції печінки

У пацієнтів із порушеннями печінки, що оцінювалися у 7 або менше балів за шкалою Чайлда-П’ю, підвищення системної експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак у пацієнтів із порушеннями у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю системна експозиція зростала (див. розділ «Фармакологічні властивості»). У таких пацієнтів доцільною є оцінка функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Досвід застосування розувастатину пацієнтам, які набрали більше 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю, відсутній. Розувастатин протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі (див. розділ «Протипоказання»).

Раса

У пацієнтів монголоїдної раси спостерігалася підвищена системна експозиція розувастатину (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). Рекомендована початкова доза для пацієнтів азійського походження становить 5 мг; доза 40 мг таким пацієнтам протипоказана.

Генетичний поліморфізм

Певні типи генетичного поліморфізму можуть призводити до підвищення експозиції розувастатину (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Пацієнтам із відомою наявністю таких типів поліморфізму рекомендується застосовувати меншу добову дозу розувастатину.

Пацієнти зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована початкова доза для пацієнтів із факторами ризику розвитку міопатії становить 5 мг (див. розділ «Особливості застосування»). Доза 40 мг протипоказана деяким із таких пацієнтів (див. розділ «Протипоказання»).

Супутнє застосування

Розувастатин є субстратом різних транспортних білків (наприклад ОАТР1В1 та BCRP). Ризик міопатії (у тому числі рабдоміолізу) зростає при супутньому застосуванні розувастатину із певними лікарськими засобами, що можуть підвищувати концентрацію розувастатину у плазмі внаслідок взаємодії із цими транспортними білками (наприклад циклоспорином та певними інгібіторами протеази, у тому числі комбінаціями ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром; див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). По можливості, слід розглянути застосування альтернативних лікарських засобів та у разі необхідності, тимчасово перервати терапію розувастатином. Якщо супутнього застосування цих лікарських засобів із розувастатином уникнути неможливо, слід ретельно зважити користь та ризик від супутнього застосування та відповідним чином відкоригувати дозу розувастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Препарат не застосовують дітям віком до 10 років (див. розділ «Протипоказання», «Спосіб застосування та дози»).

Специфічного лікування передозування немає. Лікування має бути симптоматичним, у разі необхідності слід вживати підтримувальних заходів. Потрібно проводити моніторинг функції печінки та рівнів креатинкінази. Користь гемодіалізу є малоймовірною.

За частотою побічні реакції розподілені таким чином: часто (≥ 1/100 та < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 та < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 та < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; дуже рідко – поліневропатія, втрата пам’яті; частота невідома – периферична невропатія, розлади сну (у тому числі безсоння та нічні кошмари).

З боку психіки: частота невідома – депресія.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – запор, нудота, абдомінальний біль; рідко – панкреатит; частота невідома – діарея.

З боку гепатобіліарної системи: рідко – підвищення рівня печінкових трансаміназ; дуже рідко – жовтяниця, гепатит.

З боку ендокринної системи: часто –цукровий діабет (частота залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищені рівні тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі)).

З боку дихальної системи: частота невідома – кашель, задишка.

З боку системи крові: рідко – тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: рідко –реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто –свербіж, висип, кропив’янка; частота невідома – синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м’язової системи: часто – міалгія; рідко – міопатія (у тому числі міозит), рабдоміоліз; дуже рідко – артралгія; частота невідома – порушення з боку сухожиль, інколи ускладнені розривами, імуноопосередкована некротизуюча міопатія.

З боку сечовидільної системи: дуже рідко – гематурія.

З боку репродуктивної системи: дуже рідко – гінекомастія.

Загальні розлади: часто – астенія; частота невідома – набряк.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, частота небажаних реакцій має тенденцію залежати від дози.

Вплив на нирки

Протеїнурія, виявлена у результаті аналізу за тест-смужками, переважно канальцевого походження, спостерігалася у пацієнтів, які застосовували розувастатин. Зміни вмісту білка у сечі від 0 або слідів до значення ++ або більше спостерігалися у < 1% пацієнтів у деяких часових точках при застосуванні препарату у дозах 10 та 20 мг і у приблизно 3 % – у дозі 40 мг. Невелике збільшення частоти зміни вмісту білка у сечі від 0 або слідів до значення + спостерігалося при застосуванні розувастатину у дозі 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалася або зникала спонтанно при продовженні терапії. За даними клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень на сьогодні не виявлено причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

При застосуванні розувастатину відзначалися випадки гематурії; за даними клінічних досліджень частота їх незначна.

Вплив на кістково-м’язову систему

Ураження скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (у тому числі міозит), та зрідка рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї були відзначені при застосуванні будь-яких доз розувастатину, особливо > 20 мг.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів креатинкінази (КК); у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (> 5 × ВМН), лікування слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на печінку

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, відзначалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

При застосуванні деяких статинів відзначалися такі небажані явища як розлад статевої функції, окремі випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо при тривалому застосуванні (див. розділ «Особливості застосування»).

Зрідка у післяреєстраційний період застосування розувастатину повідомлялося про порушення когнітивних функцій (наприклад погіршення пам’яті, забудькуватість, амнезія, сплутаність свідомості), що асоціюються із застосуванням статинів. Про такі когнітивні проблеми повідомлялося у зв’язку з усіма статинами. Явища, про які йдеться у повідомленнях, звичайно мають легкий характер і минають після відміни статинів, а також мають різний час до появи симптомів (від 1 дня до років) та до зникнення симптомів (медіана – 3 тижні).

У ході післяреєстраційного застосування розувастатину ідентифіковано таку небажану реакцію, як летальна та нелетальна печінкова недостатність. Оскільки про цю реакцію повідомлялося спонтанно із популяції невизначеної кількості, неможливо достовірно оцінити її частоту або встановити наявність причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням розувастатину.

Частота повідомлень про рабдоміоліз, серйозні порушення з боку нирок та печінки (переважно підвищення активності печінкових трансаміназ) більша при застосуванні розувастатину у дозі 40 мг.

При застосуванні розувастатину також відмічалося підвищення рівнів глікозильованого гемоглобіну (HbA1c).

Діти

Підвищення рівня креатинкінази > 10 × ВМН та симптоми з боку м’язів після фізичного навантаження або підвищеної фізичної активності спостерігалися частіше у 52-тижневому клінічному дослідженні за участю дітей порівняно із дорослими (див. розділ «Особливості застосування»). Проте профіль безпеки розувастатину у дітей був подібним до такого у дорослих.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у пачці.

За рецептом.

Товариство з додатковою відповідальністю «ІНТЕРХІМ».

Адреса

Україна, 65025, м. Одеса, 21-й км. Старокиївської дороги, 40-А.