Ксігдуо

Склад

Діючі речовини: дапагліфлозіна пропандіол; метформіну гідрохлорид

• 5/1000 мг 1 таблетка, вкрита оболонкою, пролонгованої дії містить дапагліфлозіна пропандиола 6,15 мг, що еквівалентно 5 мг дапагліфлозіна і метформіну гідрохлориду 1005,04 мг;
• 10/1000 мг 1 таблетка, вкрита оболонкою, пролонгованої дії містить дапагліфлозіна пропандиола 12,30 мг, що еквівалентно 10 мг дапагліфлозіна і метформіну гідрохлориду 1005,04 мг;
• 10/500 мг 1 таблетка, вкрита оболонкою, пролонгованої дії містить дапагліфлозіна пропандиола 12,30 мг, що еквівалентно 10 мг дапагліфлозіна і метформіну гідрохлориду 502,61 мг.

Допоміжні речовини: натрію карбоксиметилцелюлоза, гіпромелоза 2208, гіпромелоза 2910 (для 10/500 мг), целюлоза мікрокристалічна РН102 (для 10/500 мг), кремнію діоксид, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна рнз02, лактоза, кросповідон, барвник opadry ^® ii yellow 85f12372 (для 10/1000 мг), барвник opadry ^® ii pink 85f94333 (для 10/500 мг), барвник opadry ^® ii pink 85f94592 (для 5/1000 мг).

Форма випуску

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії (по 7 таблеток у блістері, по 4 блістери в картонній коробці).

Основні фізико-хімічні властивості

• 5/1000 мг таблетка, вкрита оболонкою, від рожевого до темно-рожевого кольору, двоопуклі, овальна, з гравіюванням "тисячу сімдесят-одна" і "5/1000" з одного боку і плоска з іншого боку.
• 10/500 мг таблетка, вкрита оболонкою, рожевого кольору, двоопуклі, капсулоподібні, з гравіюванням "1 072" і "10/500" з одного боку і плоска з іншого боку.
• 10/1000 мг таблетка, вкрита оболонкою, від жовтого до темно-жовтого кольору, двоопуклі, овальна, з гравіюванням "1073" і "10/1000" з одного боку і плоска з іншого боку.

Фармакодинаміка

Дапагліфлозін

У здорових учасників дослідження і пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу після застосування дапагліфлозіна спостерігалося збільшення кількості глюкози, що виводиться з сечею. Приблизно 70 г глюкози виводилося з сечею на добу при застосуванні дапагліфлозіна в дозі 5 або 10 мг на добу у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу протягом 12 тижнів. Подібне максимальне виведення глюкози спостерігалося в разі застосування дапагліфлозіна в добовій дозі 20 мг. Така екскреція глюкози з сечею при застосуванні дапагліфлозіна також призводить до збільшення об'єму сечі.

Кардіоелектрофізіологія

Застосування дапагліфлозіна не було пов'язано з клінічно значущим подовженням інтервалу qtc при застосуванні препарату в добових дозах до 150 мг (доза, яка 15 разів перевищувала рекомендовану дозу) в дослідженні за участю здорових добровольців. Крім того, клінічно значущого впливу на інтервал qtc не спостерігалося після застосування здоровими добровольцями дапагліфлозіна в разових дозах до 500 мг (доза, яка в 50 разів перевищує рекомендовану дозу).

Фармакокінетика

Застосування ксігдуо пролонгованої вважається біоеквівалентним спільного застосування відповідних доз дапагліфлозіна ( «форксіга») і оригінального метформіну гідрохлориду пролонгованої дії, які застосовуються разом у вигляді окремих таблеток.

Застосування препарату ксігдуо пролонгованої здоровими добровольцями після стандартного прийому їжі та натщесерце забезпечує однакову експозицію для дапагліфлозіна і метформіну сповільненого вивільнення. У порівнянні із застосуванням препарату натщесерце, в разі застосування препарату під час стандартного прийому їжі спостерігаються зменшення на 35% і затримка на 1-2 години в досягненні максимальних концентрацій дапагліфлозіна в плазмі крові. Такий вплив прийому їжі не вважається клінічно значущим. Прийом їжі не робить істотного впливу на фармакокінетику метформіну в разі його застосування в складі препарату ксігдуо пролонгованої.

всмоктування

Дапагліфлозін

Після перорального застосування дапагліфлозіна максимальні концентрації в плазмі крові (c _max), як правило, досягається через 2:00 після застосування препарату натщесерце. Значення c _max і auc збільшуються пропорційно збільшенню дози дапагліфлозіна при підвищенні дози препарату в діапазоні терапевтичних доз. Біодоступність дапагліфлозіна після перорального застосування препарату в дозі 10 мг становить 78%. Застосування препарату з їжею з високим вмістом жирів знижує c _max дапагліфлозіна на 50% і збільшує показник t _max приблизно на 1:00, але не змінює показник auc в порівнянні з прийомом препарату натщесерце. Ці зміни не вважаються клінічно значущими та дапагліфлозін може застосовуватися незалежно від прийому їжі.

метформіну гідрохлорид

Після одноразового прийому метформіну уповільненої вивільнення медіана досягнення c _max дорівнює 7 години та має діапазон від 4 до 8:00. Ступінь всмоктування метформіну (за визначенням по auc) з метформіну сповільненого вивільнення у вигляді таблеток підвищується приблизно на 50% при прийомі з їжею.

Впливу їжі на c _max і t _max метформіну не спостерігалося.

розподіл

Дапагліфлозін

Дапагліфлозін зв'язується з білками приблизно на 91%. У пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки зв'язування препарату з білками не змінюється.

метформіну гідрохлорид

Дослідження розподілу метформіну уповільненої вивільнення не проводилися; проте уявний об'єм розподілу (v / f) метформіну після одноразового прийому всередину метформіну з негайним вивільненням в дозі 850 мг становило в середньому 654 ± 358 л. Метформін незначно зв'язується з білками плазми крові, на відміну від сульфонілсечовини, ступінь зв'язування з білками якої дорівнює більше 90%. Метформін проникає в еритроцити.

метаболізм

Дапагліфлозін

Метаболізм дапагліфлозіна опосередкований головним чином, ugt1a9; метаболізм, опосередкований cyp, у людей незначний. Дапагліфлозін інтенсивно метаболізується в першу чергу з утворенням дапагліфлозіна 3-o-глюкуроніду, що є неактивним метаболітом. дапагліфлозіна 3-о-глюкуронід становить 61% від дози [14с] -дапагліфлозіна 50 мг і є переважаючим в плазмі крові людини компонентом, пов'язаним з препаратом.

метформіну гідрохлорид

Дослідження з внутрішньовенним введенням одноразової дози здоровим добровольцям показали, що метформін виводиться в незміненому вигляді з сечею і не піддається метаболізму в печінці (у людей не було виявлено ніяких метаболітів) або екскреції з жовчю.

Дослідження метаболізму метформіну з уповільненим вивільненням в разі застосування препарату в таблетках не проводилися.

висновок

Дапагліфлозін

Дапагліфлозін і пов'язані з ним метаболіти в основному виводяться з допомогою екскреції з сечею. Після застосування [14с] -дапагліфлозіна в разовій дозі 50 мг 75% і 21% загальної радіоактивності виводиться відповідно із сечею та калом. Із сечею менше 2% дози препарату виводиться в незміненому вигляді. З калом в незміненому вигляді виводиться близько 15% дози препарату.

Середній кінцевий період напіввиведення з плазми (t _1/2) дапагліфлозіна становить приблизно 12,9 години після одноразового прийому дапагліфлозіна в дозі 10 мг.

метформіну гідрохлорид

Нирковий кліренс метформіну перевищує кліренс креатиніну приблизно в 3,5 рази, що вказує на канальцеву секрецію як на основний шлях елімінації метформіну. Після перорального застосування метформіну приблизно 90% препарату всосавшийся виводиться нирками протягом перших 24 годин. Період напіввиведення з плазми становить близько 6,2 години. Період напіввиведення становить приблизно 17,6 години, що вказує на можливу участь еритроцитів в ролі депо розподілу препарату.

Дапагліфлозин

У ході проведення досліджень в умовах in vitro дапагліфлозин і дапагліфлозину 3-О-глюкуронід не пригнічували активність CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 та не індукували активність CYP 1A2, 2B6 або 3A4. Дапагліфлозин є слабким субстратом для активного переносника Р-глікопротеїну (Р-gp), а дапагліфлозину 3-O-глюкуронід є субстратом для активного переносника OAT3. Дапагліфлозин або дапагліфлозину 3-О-глюкуронід суттєво не пригнічували активність активних переносників P-gp, OCT2, OAT1 або OAT3. В цілому, дапагліфлозин навряд чи впливає на фармакокінетику одночасно застосовуваних лікарських засобів, які є субстратами для P-gp, OCT2, OAT1 або OAT3.

Маса тіла

Дапагліфлозин. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, маса тіла пацієнта не впливає на клінічно значущий вплив на системну експозицію дапагліфлозину; таким чином, корекція дози лікарського засобу не потрібна.

Отдельные группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Дапаглифлозин. При равновесной концентрации лекарственного средства (20 мг дапаглифлозина один раз в сутки в течение 7 дней) пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени (что было определено по рассчитанной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ)). геометрические средние значения системной экспозиции дапаглифлозина, которые были выше на 45%, в 2,04 и 3,03 раза соответственно, чем аналогичные показатели у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Более высокая системная экспозиция дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и нарушениями функции почек не приводила к более высокой суточной экскреции глюкозы. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесной концентрации лекарственного средства у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени была соответственно на 42%, 80% и 90% ниже, чем у пациентов с сахарным диабетом. -го типа с нормальной функцией почек Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.

Метформина гидрохлорид. У пациентов с пониженной функцией почек период полувыведения метформина из плазмы крови и крови удлиняется и снижается почечный клиренс.

Ксігдуо пролонгованої показаний як доповнення до дієти та фізичних вправ для поліпшення глікемічного контролю у дорослих з цукровим діабетом 2-го типу, для яких лікування дапагліфлозіном і метформіном вважається доцільним.

Ксігдуо пролонгованої протипоказаний пацієнтам з:

• гіперчутливістю до діючих речовин або до будь-якого з допоміжних речовин;
• будь-яким видом гострого метаболічного ацидозу (таким як молочнокислого ацидозу, діабетичний кетоацидоз)
• діабетичної кома;
• тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ <30 мл/хв) (див розділ «особливості застосування»;

гострими станами, які можуть впливати на функцію нирок, такими як:

• дегідратація,
• важка інфекція,
• шок

гострим або хронічним захворюванням, яке може привести до гіпоксії тканин, таким як:

• серцева або дихальна недостатність,
• недавно перенесений інфаркт міокарда,
• шок,
• порушенням функції печінки,
• гострої алкогольної інтоксикацією, алкоголізмом.

Лікарю необхідно індивідуалізувати початкову дозу (режим дозування) препарату ксігдуо пролонгованої, враховуючи поточне лікування пацієнта.

Препарат ксігдуо пролонгованої слід приймати один раз на добу, вранці, з прийомом їжі, поступово збільшуючи дозу, щоб зменшити частоту побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту (шлунково-кишкового тракту), що розвиваються через дії метформіну. Таблетки препарату ксігдуо пролонгованої слід ковтати цілими, не подрібнювати, а не ламати та не жувати. Іноді неактивні компоненти препарату ксігдуо пролонгованої виводитися з калом у вигляді м'якої гідратованого маси, може нагадувати оригінальну таблетку.

Дозу можна коригувати відповідно до ефективності та переносимості препарату, не перевищуючи при цьому максимальну рекомендовану добову дозу 10 мг для дапагліфлозіна і 2000 мг для метформіну гідрохлориду.

Перед початком лікування ксігдуо пролонгованої пацієнти, які приймають вечірню дозу метформіну пролонгованої дії, повинні пропустити прийом останньої дози.

У пацієнтів з гіповолемією рекомендується відкоригувати цей стан до початку лікування ксігдуо пролонгованої.

Дапагліфлозін

В об'єднаній групі пацієнтів (в складі 21 подвійного сліпого, контрольованого клінічного дослідження безпеки та ефективності застосування дапагліфлозіна) в цілому 1424 (24%) з 5936 пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозіном, були у віці від 65, а 207 (3,5%) пацієнтів мали вік від 75 років. Після проведення моніторингу за рівнем ниркової функції (ршкф) був зроблений висновок, що ефективність застосування препарату у пацієнтів у віці до 65 років і пацієнтами старше 65 років була схожою. Серед пацієнтів у віці ≥ 65 років більше відсоток тих, кого лікували дапагліфлозіном, зазнали небажаних реакцій, пов'язаних із сольовим та порушенням функції нирок або нирковою недостатністю, ніж в групі пацієнтів, які отримували плацебо.

метформіну гідрохлорид

Контрольовані клінічні дослідження застосування метформіну не передбачали достатньої кількості пацієнтів похилого віку, щоб визначити, відповідь на застосування препарату у пацієнтів похилого віку відрізняється від відповіді у пацієнтів молодшого віку, хоча за іншими зареєстрованими даними про клінічний досвід застосування препарату не виявлено різниці у відповіді між пацієнтами літнього віку та пацієнтами молодшого віку.

Метформін в основному виводиться з організму нирками, і ризик розвитку молочнокислого ацидозу при застосуванні метформіну більше у пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок.

Дапагліфлозін

В об'єднану групу пацієнтів (в складі 21 подвійного сліпого, з використанням активного препарату і плацебо в якості контролю, клінічного дослідження безпеки та ефективності застосування препарату (дапагліфлозін в якості монотерапії або в комбінації з іншими гіпоглікемічними засобами) були включені 53% (4906/9339) пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого ступеня тяжкості. Профіль безпеки у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого ступеня тяжкості схожий з профілем безпеки, спостерігається в загальній популяції.

Лікарський препарат можна купити за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1. Актуальна ціна на медикамент вказана у каталозі сайту МІС Аптека 9-1-1.

Дапагліфлозін

Під час клінічних досліджень не було зареєстровано жодного дапагліфлозіна. У разі передозування за доцільне буде проведення підтримуючих заходів в залежності від клінічного стану пацієнта. Висновок дапагліфлозіна з організму за допомогою гемодіалізу не вивчалось.

метформіну гідрохлорид

При застосуванні метформіну гідрохлориду були зареєстровані випадки передозування препарату, включаючи прийом препарату в дозі> 50 м Гипогликемия повідомлялося приблизно в 10% випадків, але причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням метформіну гідрохлориду встановлений не був.

Про розвиток молочнокислого ацидозу повідомлялося приблизно в 32% випадків передозування метформіну. Метформін піддається діалізу з кліренсом в 170 мл/хв в умовах належної гемодинаміки. Таким чином, для пацієнтів, у яких підозрюється передозування метформіну, гемодіаліз може бути корисним для видалення накопиченого препарату.

Дапагліфлозін і метформіну гідрохлорид

Для оцінки безпеки були використані дані, отримані за участю попередньо визначеної групи пацієнтів в складі 8 короткострокових плацебо-контрольованих досліджень супутнього застосування дапагліфлозіна і метформіну негайного або сповільненого вивільнення. У цю об'єднану групу досліджень були включені кілька додаткових досліджень: дослідження монотерапії метформіном і дослідження комбінованого застосування інгібітору діпептіділпептідази-4 (дпп4) і метформіну або інсуліну та метформіну, 2 дослідження ранньої комбінованої терапії метформіном, а також 2 дослідження за участю пацієнтів із серцево-судинних захворювань (ССЗ) і цукровим діабетом 2-го типу, які отримували своє звичайне лікування (метформін як базова терапія). Для участі в дослідженнях, при яких забезпечувалося проведення базової терапії із застосуванням або без застосування метформіну, в об'єднану групу 8 плацебо-контрольованих досліджень були включені тільки ті пацієнти, які отримували лікування метформіном. В ході проведення цих 8 досліджень 983 пацієнтів один раз на добу отримували лікування дапагліфлозіном в дозі 10 мг і метформіном і 1 185 пацієнтів отримували плацебо і метформін. У цих 8 дослідженнях середня тривалість експозиції склала 23 тижні. Середній вік популяції становив 57 років, 2% людей були старше 75 років. 54% популяції складали чоловіки; 88% осіб були європеоїдної раси, 6% - азіатського походження і 3% - негроїдної раси або афроамериканці. На початковому рівні учасники дослідження мали цукровий діабет із середньою тривалістю 8 років; середній рівень гемоглобіну a1c (hba1c) становив 8,4%; у 90% пацієнтів функція нирок була нормальною або з незначними змінами, у 10% пацієнтів відзначалося помірне порушення функції нирок.

Загальна частота небажаних явищ в об'єднаній групі пацієнтів (в 8 короткострокових плацебо-контрольованих дослідженнях), які отримували лікування дапагліфлозіном в дозі 10 мг і метформіном, склала 60,3% в порівнянні з 58,2% в групі застосування плацебо і групі лікування метформіном. Частота випадків припинення терапії через розвиток небажаних явищ у пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозіном в дозі 10 мг і метформіном, склала 4% в порівнянні з 3,3% в групі застосування плацебо і групі лікування метформіном. Найбільш частими явищами, які привели до припинення лікування та були зареєстровані принаймні у 3 пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозіном в дозі 10 мг і метформіном, були порушення функції нирок (0,7%), підвищення рівня креатиніну в крові (0,2% ), зниження ниркового кліренсу креатиніну (0,2%) і інфекції сечовивідних шляхів (0,2%).

У таблиці нижче приводяться найбільш часті небажані реакції, пов'язані із застосуванням дапагліфлозіна і метформіну. Ці небажані реакції були відсутні на вихідному рівні, реєструвалися частіше в групі лікування дапагліфлозіном і метформіном, ніж в групі застосування плацебо, і спостерігалося принаймні у 2% пацієнтів, які отримували лікування або дапагліфлозіном в дозі 5 мг, або дапагліфлозіном в дозі 10 мг.

Небажані реакції, зареєстровані в плацебо-контрольованих дослідженнях у ≥ 2% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозіном і метформіном

метформіну гідрохлорид

У плацебо-контрольованих дослідженнях монотерапії метформіном уповільненої вивільнення випадки діареї і нудоти / блювоти повідомлялося в> 5% пацієнтів, які отримували лікування метформіном, і частіше, ніж у пацієнтів з групи застосування плацебо (діарея: 9,6% в порівнянні з 2,6% , нудота / блювання 6,5% в порівнянні з 1,5%). Поява діареї привела до припинення застосування досліджуваного лікарського засобу в 0,6% пацієнтів, які отримували лікування метформіном сповільненого вивільнення.

Аналіз об'єднаних даних 12 плацебо-контрольованих досліджень лікування дапагліфлозіном в дозі 5 і 10 мг

Дані, представлені в таблиці 2, отримані в ході проведення 12 плацебо-контрольованих досліджень тривалістю від 12 до 24 тижнів. У 4 дослідженнях дапагліфлозін застосовувався в якості монотерапії, в 8 дослідженнях дапагліфлозін застосовувався як доповнення до основної терапії гіпоглікемічними лікарськими засобами або в складі комбінованої терапії з метформіном.

Ці дані відображають дію дапагліфлозіна в 2338 пацієнтів із середньою тривалістю експозиції 21 тиждень. Пацієнти отримували плацебо (n = +1393), дапагліфлозін в дозі 5 мг (n = тисячі сто сорок п'ять) або дапагліфлозін в дозі 10 мг (n = 1193) один раз на добу.

Середній вік популяції становив 55 років і 2% людей були старше 75 років. 50% популяції складали чоловіки; 81% осіб були європеоїдної раси, 14% - азіатського походження і 3% - негроїдної раси або афроамериканці. На початковому рівні учасники дослідження мали цукровий діабет із середньою тривалістю 6 років середній рівень hba1c склав 8,3%; 21% учасників дослідження мали підтверджені мікросудинні ускладнення цукрового діабету. Функція нирок на початковому рівні була нормальною або злегка порушеною в 92% пацієнтів, помірно порушеною - у 8% пацієнтів (середня ршкф - 86 мл/хв / 1,73 м).

У таблиці нижче приводяться найбільш часті небажані реакції, пов'язані із застосуванням дапагліфлозіна. Ці небажані реакції були відсутні на вихідному рівні, реєструвалися частіше в групі лікування дапагліфлозіном, ніж в групі застосування плацебо, і спостерігалося принаймні у 2% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозіном в дозі 5 мг або 10 мг.

Небажані реакції, зареєстровані в плацебо-контрольованих дослідженнях у ≥ 2% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозіном

Аналіз об'єднаних даних 13 плацебо-контрольованих досліджень лікування дапагліфлозіном в дозі 10 мг

Безпека і переносимість дапагліфлозіна в дозі 10 мг також були оцінені за даними плацебо-контрольованих досліджень. Дані включали в себе дані / результати 13 плацебо-контрольованих досліджень, в тому числі 3 дослідження монотерапії, 9 досліджень додаток дапагліфлозіна до основної терапії гіпоглікемічними лікарськими засобами, а також дослідження ранньої комбінованої терапії метформіном. В ході проведення цих 13 досліджень 2360 пацієнтів один раз на добу отримували лікування дапагліфлозіном в дозі 10 мг з середньою тривалістю експозиції 22 тижні. Середній вік популяції становив 59 років, і 4% осіб у віці від 75 років. 58% популяції складали чоловіки; 84% осіб були європеоїдної раси, 9% - азіатського походження і 3% - негроїдної раси або афроамериканці. На початковому рівні учасники дослідження мали цукровий діабет із середньою тривалістю 9 років середній рівень hba1c склав 8,2%; 30% учасників дослідження мали підтверджено мікросудинна захворювання. Функція нирок на початковому рівні була нормальною або злегка порушеною у 88% пацієнтів, помірно порушеною - у 11% пацієнтів (середня ршкф - 82 мл/хв / 1,73 м).

Зменшення внутрішньосудинного об'єму

Дапагліфлозін викликає осмотичнийдіурез, що може привести до зниження внутрішньосудинного об'єму. Для груп досліджень, які об'єднували 12 і 13 короткотермінових плацебо-контрольованих досліджень, небажані реакції, пов'язані з виснаженням обсягу (включаючи повідомлення про зневоднення, гіповолемії, ортостатичноїгіпотензії або гіпотензії), наведені в таблиці нижче.

Небажані реакції, пов'язані зі зменшенням внутрішньосудинного об'єму, в клінічних дослідженнях застосування дапагліфлозіна

Грибкові інфекції статевих органів

Грибкові інфекції статевих органів частіше реєструвалися при лікуванні дапагліфлозіном. Грибкові інфекції статевих органів (12 плацебо-контрольованих досліджень) спостерігалися в 0,9% пацієнтів, які отримували плацебо, в 5,7% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозіном в дозі 5 мг, і в 4,8% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозіном в дозі 10 мг. Через розвиток інфекції статевих органів достроково припинили участь в дослідженні 0% пацієнтів, які отримували плацебо, і 0,2% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозіном в дозі 10 мг. Інфекції частіше спостерігалися у жінок. Найбільш частими повідомляються грибковими інфекціями статевих органів були вульвовагінальні грибкові інфекції у жінок і баланит у чоловіків. У пацієнтів з грибковими інфекціями статевих органів в анамнезі частіше реєструвалися грибкові інфекції статевих органів під час дослідження, ніж у пацієнтів, у яких в анамнезі такі інфекції були відсутні (10,0%, 23,1% і 25,0% в порівнянні з 0, 8%, 5,9% і 5,0% в групі застосування плацебо, дапагліфлозіна в дозі 5 мг і дапагліфлозіна в дозі 10 мг відповідно).

Реакції підвищеної чутливості

Під час лікування дапагліфлозіном повідомлялося про реакції гіперчутливості (наприклад, ангіоневротичний набряк, кропив'янка, підвищена чутливість до препарату). Під час клінічних досліджень серйозні анафілактичні реакції і важкі небажані реакції з боку шкіри та випадки ангіоневротичного набряку спостерігалися у 0,2% пацієнтів, які отримували лікування препаратом порівняння, і в 0,3% пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозіном. Якщо виникають реакції гіперчутливості, необхідно припинити застосування дапагліфлозіна; лікування проводять відповідно до стандарту надання медичної допомоги.

Збільшення гематокриту

Дапагліфлозин. В об’єднаній групі пацієнтів, які брали участь у 13 плацебо-контрольованих дослідженнях, збільшення порівняно з вихідним рівнем середніх показників гематокриту спостерігалося у пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином, починаючи з тижня 1, і тривало до тижня 16, коли різниця між середніми показниками гематокриту порівняно з середніми показниками гематокриту на вихідному рівні досягла максимальних значень. На тижні 24 середні відхилення показників гематокриту порівняно з вихідним рівнем становили - 0,33 % у групі застосування плацебо і 2,30 % у групі лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг. На тижні 24 показники гематокриту на рівні > 55 % були зареєстровані в 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо, і в 1,3 % пацієнтів, які отримували лікування дапагліфлозином у дозі 10 мг.

У разі підозри на молочнокислий ацидоз, пов'язаний із застосуванням метформіну, слід негайно вдатися до підтримуючих заходів в умовах стаціонару, а також негайно припинити застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг. Якщо у пацієнтів, лікованих лікарським засобом КСІГДУО Пролонг, діагностовано молочнокислий ацидоз або є сильна підозра на його наявність, рекомендується негайно провести гемодіаліз з метою корекції ацидозу та виведення накопиченого метформіну (метформіну гідрохлорид виводиться шляхом діалізу з кліренсом гемо). Гемодіаліз часто сприяв зникненню симптомів та одужанню пацієнта. Необхідно повідомити пацієнтам та їхнім сім'ям про симптоми молочнокислого ацидозу та проінструктувати їх, щоб при появі цих симптомів вони припинили застосування препарату КСІГДУО Пролонг та повідомили про появу цих симптомів своєму лікарю.

Слід розглянути можливість проведення моніторингу розвитку кетоацидозу та тимчасового припинення прийому КСІГДУО Пролонг в інших клінічних ситуаціях, які можуть спровокувати розвиток кетоацидозу (наприклад, при тривалому голодуванні через гостру хворобу або після хірургічного втручання та інші процедури). Необхідно переконатися в усуненні факторів ризику кетоацидозу перед повторним початком прийому КСІГДУО Пролонг.

Концентрації вітаміну B12. Під час контрольованих клінічних досліджень застосування метформіну, що тривали протягом 29 тижнів, приблизно у 7 % пацієнтів спостерігалося зменшення рівнів вітаміну B12 у сироватці крові нижче норми, що не супроводжувалося жодними клінічними проявами. Таке зниження, ймовірно, зумовлене впливом комплексу «вітамін B12-внутрішній фактор Кастла» на абсорбцію вітаміну B12, може супроводжуватися анемією, але при припиненні застосування метформіну або при призначенні вітаміну B12 досить швидко зникає. У деяких пацієнтів (із недостатнім рівнем споживання або засвоєння вітаміну B12 чи кальцію) спостерігається схильність до зниження рівнів вітаміну B12 нижче норми. Необхідно щорічно проводити оцінку гематологічних параметрів та кожні 2–3 роки визначати рівні вітаміну B12 для контролю будь-яких відхилень у пацієнтів, які отримують лікування лікарським засобом КСІГДУО Пролонг (див. розділ «Побічні реакції»).

Рентгенологічні дослідження із застосуванням контрастних речовин. Внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин пацієнтам, які отримували метформін, призводило до гострого погіршення ниркової функції та розвитку молочнокислого ацидозу. Пацієнтам, які мають в анамнезі порушення функції печінки, алкоголізм або серцеву недостатність, та пацієнтам, яким вводитимуть йодовані контрастні речовини внутрішньоартеріально, необхідно припинити застосування лікарського засобу КСІГДУО Пролонг на час проведення процедури обстеження, що передбачає введення йодованих контрастних речовин або до нього. Через 48 годин після процедури слід повторно оцінити рШКФ, і якщо функція нирок виявиться стабільною, застосування КСІГДУО Пролонг можна відновити.

Гостре ураження нирок. Дапагліфлозин спричиняє зменшення внутрішньосудинного об’єму (див. розділ «Особливості застосування») і може спричинити гостре ураження нирок. Надходили післяреєстраційні повідомлення про випадки гострого ураження нирок у пацієнтів, які одержували дапагліфлозин, деякі із цих пацієнтів потребували госпіталізації та проведення діалізу.

Застосування в період вагітності та годування груддю

вагітність

Дані щодо застосування препарату ксігдуо пролонгованої або дапагліфлозіна вагітним жінкам відсутні. Дослідження на щурах, які отримували дапагліфлозін продемонстрували токсичну дію препарату на розвиток нирок в періоди, відповідні другому і третьому триместрі вагітності у людини.

Тому застосування цього лікарського засобу не рекомендується під час другого і третього триместрів вагітності. Обмежені дані щодо застосування метформіну вагітним жінкам не вказують на підвищений ризик вроджених вад розвитку. У дослідженнях на тваринах із застосуванням метформіну не відзначалося негативного впливу на вагітність, ембріональний або фетальний розвиток, пологи або постнатальний розвиток.

Коли пацієнтка планує завагітніти, а також під час вагітності, для лікування цукрового діабету рекомендується застосовувати цей препарат, а інсулін для підтримки рівня глюкози в крові, максимально наближеного до нормального, з метою зниження ризику виникнення вад розвитку плоду, пов'язаних з неналежним рівнем глюкози в крові. Опубліковані результати клінічних досліджень у період лактації вказують на наявність метформіну в грудному молоці людини, що призводить до впливу на немовлят доз, які приблизно становлять 0,11-1% від материнської дози, скоригованої за масою тіла; співвідношення концентрацій метформіну в молоці/плазмі в межах 0,13-1. Однак дослідження не були призначені для точного встановлення ризику застосування метформіну під час годування груддю через невеликий обсяг вибірки та обмеженість даних щодо небажаних явищ, які спостерігалися у немовлят.

Годування грудьми

Невідомо, чи виділяється цей препарат або дапагліфлозін (і / або його метаболіти) в грудне молоко. Наявні дані по фармакодинамики / токсикології у тварин виявили виведення дапагліфлозіна / метаболітів в молоко, а також фармакологічно-опосередковані ефекти у потомства під час грудного вигодовування. Метформін виділяється в грудне молоко в невеликих кількостях. Ризик для новонароджених / немовлят не може бути виключений. Не слід застосовувати цей препарат під час годування груддю.

репродуктивна функція

Вплив цього лікарського засобу або дапагліфлозіна на репродуктивну функцію у людини не вивчався. У самців і самок щурів дапагліфлозін в будь-який досліджуваної дозі не впливав на репродуктивну функцію. Дослідження на тваринах не виявили репродуктивної токсичності метформіну.

Діти

Безпека і ефективність застосування препарату ксігдуо пролонгованої педіатричним пацієнтам (у віці до 18 років) не встановлені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дапагліфлозін і метформін не впливають або мають незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами. Якщо дапагліфлозін застосовують в поєднанні з сульфонілсечовини або інсуліном, слід попередити пацієнтів через ризик розвитку гіпоглікемії.

Позитивний тест на наявність глюкози в сечі

Дапагліфлозін

Моніторинг глікемічного контролю з проведенням тестів на наявність глюкози в сечі не рекомендується пацієнтам, які приймають інгібітори sglt2, оскільки інгібітори sglt2 збільшують виведення глюкози з сечею, і це призведе до отримання позитивних результатів при визначенні вмісту глюкози в сечі. При проведенні моніторингу глікемічного стану слід використовувати альтернативні методи дослідження.

Інтерференція з 1,5-ангідроглюцітом (1,5-аг)

Дапагліфлозін

Моніторинг глікемічного контролю з проведенням аналізу на визначення 1,5-аг не рекомендується, оскільки вимірювання рівнів 1,5-аг є ненадійним методом дослідження в оцінці глікемічного стану у пацієнтів, які приймають інгібітори sglt2. При проведенні моніторингу глікемічного стану слід використовувати альтернативні методи дослідження.

інгібітори карбоангідрази

Топірамат або інші інгібітори карбоангідрази (наприклад, зонісамід, ацетазоламід або діхлорфенамід) часто призводять до зниження рівня бікарбонату в сироватці крові та призводять до гіперхлоремічний метаболічного ацидозу без змін анионного інтервалу, гіперхлоремічний метаболічного ацидозу. Спільне застосування цих лікарських засобів з препаратом ксігдуо пролонгованої підвищує ризик розвитку молочнокислого ацидозу. Може бути доцільним частіший контроль стану таких пацієнтів.

Препарати, що знижують кліренс метформіну

Препарати, які виводяться нирками шляхом канальцевої секреції (наприклад, катіонні препарати, такі як циметидин), здатні до взаємодії з метформіном через конкурування за загальну канальцеву транспортну систему нирок, можуть збільшувати акумуляції метформіну і підвищувати ризик розвитку лактоацидозу. Може бути доцільний більш частий контроль стану таких пацієнтів.

алкоголь

Алкоголь здатний підсилювати дію метформіну на метаболізм лактату. Потрібно застерегти пацієнтів від надмірного споживання алкоголю під час застосування препарату ксігдуо пролонгованої.

Застосування з іншими препаратами

метформіну гідрохлорид

Деякі лікарські засоби здатні викликати розвиток гіперглікемії та можуть призвести до втрати глікемічного контролю. До таких препаратів належать тіазиди та інші сечогінні засоби, кортикостероїди, фенотіазини, гормони щитоподібної залози, естрогени, пероральні протизаплідні засоби, фенітоїн, нікотинова кислота, симпатоміметики, блокатори кальцієвих каналів та ізоніазид. Коли такі препарати призначають пацієнтові, приймає препарат ксігдуо пролонгованої, необхідно встановити ретельне спостереження за пацієнтом, щоб підтримувати необхідний рівень глікемічного контролю. Коли застосування таких препаратів відміняють для пацієнта, приймає препарат ксігдуо пролонгованої, необхідно встановити ретельне спостереження за пацієнтом на предмет розвитку гіпоглікемії.

При проведенні досліджень взаємодій шляхом введення одноразової дози здоровим добровольцям фармакокінетика метформіну та пропранололу, а також метформіну та ібупрофену не змінилася.

Зберігати при температурі нижче 30 °C.

Зберігати в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 3 роки.