Метипред

Метипред — це глюкокортикостероїд (ГКС) для системного застосування, активним компонентом якого є речовина метилпреднізолон.

Медикамент на фармацевтичному ринку України представлений у формі таблеток:

• Метипред 4 мг таб. № 30;
• Метипред 8 мг таб. № 30;
• Метипред 16 мг таб. № 30.

Фармакодинаміка.

Ефект метилпреднізолону, як і інших глюкокортикоїдів, реалізується через взаємодію зі стероїдними рецепторами в цитоплазмі. Cтероїдрецепторний комплекс транспортується в ядро клітини, з'єднується з ДНК і змінює транскрипцію генів для більшості білків. Глюкокортикоїди пригнічують синтез багатьох білків, різних ферментів, що спричиняють деструкцію суглобів (при ревматоїдному артриті), а також цитокінів, які відіграють важливу роль в імунних і запальних реакціях. Індукують синтез ліпокортину – ключового білка нейроендокринної взаємодії глюкокортикоїдів, що призводить до зменшення запальної та імунної відповіді.

Глюкокортикоїди, включаючи метилпреднізолон, пригнічують або перешкоджають розвитку тканинної відповіді на різноманітні теплові, механічні, хімічні, інфекційні та імунологічні агенти. Таким чином, глюкокортикоїди діють симптоматично, зменшуючи симптоми захворювання без впливу на причину. Метилпреднізолон – це потужний протизапальний стероїд. Його протизапальний ефект набагато сильніший, ніж у преднізолону. Застосування метилпреднізолону призводить до меншої затримки натрію та рідини в організмі, ніж при застосуванні преднізолону. Протизапальний ефект метилпреднізолону як мінімум у 4 рази перевищує ефективність гідрокортизону (обчислено на підставі зниження кількості еозинофілів).

Ендокринні ефекти метилпреднізолону полягають у пригніченні секреції адренокортикотропного гормону, інгібуванні продукування ендогенного кортизолу, при тривалому застосуванні він спричинює часткову атрофію кори надниркових залоз. Разова доза 40 мг метилпреднізолону інгібує секрецію кортикотропіну протягом близько 36 годин. Впливає на метаболізм кальцію, вітаміну D, вуглеводний, білковий і ліпідний обмін, тому у пацієнтів, які приймають метилпреднізолон, може спостерігатися збільшення рівня глюкози в крові, зменшення щільності кісткової тканини, м'язова атрофія і дисліпідемія. Глюкокортикоїди також підвищують кров'яний тиск, модулюють поведінку і настрій. Метилпреднізолон практично не має мінералокортикоїдної активності.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика метилпреднізолону є лінійною незалежно від способу застосування.

Всмоктування. Біодоступність перорального метилпреднізолону звичайно становить більше 80 %, але може знижуватись до 60 % у разі застосування великих доз. При пероральному прийомі метилпреднізолону пік концентрації в сироватці крові спостерігається через 1-2 години.

Розподіл. Метилпреднізолон широко розподіляється в тканинах, проникає через гематоенцефалічний бар'єр і виділяється в грудне молоко. Зв'язування метилпреднізолону з білками плазми у людини становить приблизно 77 %.

Метаболізм. В організмі людини метилпреднізолон метаболізується в печінці до неактивних метаболітів. Метаболізм у печінці відбувається переважно за участю ферменту CYP3A4.

Виведення. Середній період напіввиведення метилпреднізолону становить від 1,8 до 5,2 години. Уявний об'єм розподілу метилпреднізолону становить приблизно 1,4 мл/кг. Загальний кліренс – близько 5-6 мл/хв/кг. Тривалість протизапального ефекту становить 18-36 годин. Приблизно 5 % препарату виводиться з організму із сечею.

Показанням до призначення медикаменту є аутоімунні захворювання, бронхіальна астма, пневмонія, період реабілітації після встановлення трансплантату (з метою запобігання відторгнення), мультиформна еритема, ревматоїдний артрит (при загостренні), хвороба Крона, виразковий коліт, гепатит, ковід, розсіяний склероз, анафілактичний шок та інші алергічні реакції, захворювання, що вимагають прийому глюкокортикостероїдів, набряк мозку, спровокований новоутворенням (онкологія), у тому числі й інші стани, які провокують підвищення ВЧТ, тяжкі гострі та хронічні алергічні та запальні процеси з ураженням ока. Шкірні захворювання (бульбашки, бульозний герпетиформний дерматит, важка мультиформна еритема (синдром Стівенса-Джонсона), ексфоліативний дерматит, грибоподібний мікоз, важкий псоріаз, важкий себорейний дерматит).

Гормональний препарат Метипред протипоказаний пацієнтам, чутливим до активних компонентів медикаменту. При хронічних або гострих вірусних чи бактеріальних інфекціях при недостатній хіміо- та антибіотикотерапії, у тому числі туберкульозна, а також грибкові інфекції.

Призначення ліків Метипред при туберкульозі необхідно обмежити випадками блискавичного й дисемінованого туберкульозу, коли медикамент Метипред застосовують у терапії захворювань у поєднанні з протитуберкульозною хіміотерапією.

З обережністю необхідно застосовувати лікарський засіб людям із порушенням судин.

Гормональні таблетки Метипред застосовують внутрішньо, зранку, запиваючи достатньою кількістю води. Цю лікарську форму не слід розжовувати та подрібнювати, оскільки вона вкрита спеціальною оболонкою.

Рекомендований режим дозування для дорослих становить 8–16 мг 1 р/добу. Для короткого курсу терапії при важких станах можуть знадобитися вищі дози Метипред в таблетках. Дозування знижують після досягнення належного терапевтичного ефекту. Підтримувальна доза — 4–12 мг 1 р/день. Для дітей дозування підбирається лікарем індивідуально.

Метипред для ін'єкцій можна вводити за допомогою внутрішньовенної або внутрішньом'язової ін'єкції або шляхом внутрішньовенної інфузії. При наданні первинної невідкладної допомоги перевага надається застосуванню Метипред у флаконах у вигляді внутрішньовенної ін'єкції. Дозу для дітей, зокрема немовлят, можна зменшувати, проте більшою мірою керуватися потрібно тяжкістю стану та відповіддю пацієнта на лікування, а не його віком чи масою тіла. Доза повинна становити щонайменше 0,5 мг/кг маси тіла кожні 24 години.

Тривалість курсу терапії встановлюється індивідуально лікарем для кожного пацієнта, залежно від важкості захворювання і клінічної відповіді на терапію.

Щоб уникнути синдрому відміни, припиняти застосування медикаменту слід, поступово знижуючи дозу.

При цьому синдромі виникає недостатність надниркових залоз, що може призвести до летального кінця. Такий тип недостатності може утримуватися через кілька місяців після припинення лікування. Якщо в цей період виникнуть стресові ситуації, гормональну терапію можна відновити.

Перевірити Метіпред в наявності в аптеках мережі, а також купити Метипред онлайн можна за допомогою сайту МІС Аптека 9-1-1.

Метилпреднізолон є субстратом ферменту цитохрому P450 (CYP) та метаболізується за участю ферменту CYP3A4. CYP3A4 є домінуючим ферментом найпоширенішого підвиду CYP у печінці дорослих людей. Він каталізує 6-β-гідроксилювання стероїдів, яке є ключовим етапом І фази метаболізму як для ендогенних, так і для синтетичних кортикостероїдів. Багато інших сполук також є субстратами CYP3A4, деякі з них (як інші лікарські засоби) змінюють метаболізм глюкокортикоїдів, індукуючи (підсилюючи активність) або інгібуючи ізофермент CYP3A4.

Спільний прийом лікарського засобу Метипред із фторхінолонами провокує пошкодження сухожиль.

При застосуванні одночасно з антикоагулянтами ефект цих препаратів може як посилюватися, так і, навпаки, слабшати.

При призначенні Метипреду із протидіабетичними медикаментами може виникнути необхідність постійної корекції дози останніх через здатність препарату Метипред підвищувати у крові концентрацію глюкози.

У разі спільного застосування з НПЗЗ підвищується ризик виникнення виразки та шлунково-кишкової кровотечі.

Інгібітори CYP 3A4 знижують печінковий кліренс і збільшують плазмову концентрацію Метипреду. За участю інгібітора CYP 3A4, можливо, необхідно буде титрувати дозу метилпреднізолону, щоб уникнути стероїдної токсичності.

До інгібіторів CYP3A4 відносяться: еритроміцин, кларитроміцин, тролеандоміцин, кетоконазол, ітраконазол, ізоніазид, дилтіазем, мібефрадил, апрепітант, фосапрепітант, інгібітори ВІЛ-протеази (індинавір і циклонол і індіовірнін і циклоніро- ітено-протеази).

Препарати, що виводять калій: у разі застосування кортикостероїдів разом з препаратами, що виводять калій (такими як діуретики, амфотерицин В, проносні), пацієнти мають бути під пильним наглядом щодо можливого розвитку гіпокаліємії. Також існує підвищений ризик розвитку гіпокаліємії у разі застосування кортикостероїдів разом із ксантеном або β2-агоністами.

Нестероїдний протизапальний засіб (НПЗЗ) аспірин (ацетилсаліцилова кислота) у високих дозах: при одночасному застосуванні кортикостероїдів з нестероїдними протизапальними засобами може збільшуватися частота шлунково-кишкових кровотеч та виразок. Метилпреднізолон може спричиняти збільшення кліренсу аспірину, який застосовували у високих дозах. Це може призвести до зниження рівнів саліцилату у сироватці крові. Скасування метилпреднізолону може спричинити підвищення рівня саліцилату в сироватці крові, що підвищує ризик токсичності саліцилату.

Застосування живих чи живих ослаблених вакцин пацієнтам, які одержують кортикостероїди в імуносупресивних дозах, протипоказане. Пацієнтам, які отримують кортикостероїди в імуносупресивних дозах, можна проводити вакцинацію, застосовуючи вбиті або інактивовані вакцини, проте їхня відповідь на такі вакцини може бути ослабленою. Зазначені процедури імунізації можна проводити пацієнтам, які одержують кортикостероїди не в імуносупресивних дозах.

Імуносупресивні ефекти/підвищена сприйнятливість до інфекцій.

Кортикостероїди можуть підвищувати сприйнятливість до інфекцій; вони можуть маскувати деякі симптоми інфекцій; крім того, на фоні кортикостероїдної терапії можуть розвиватися нові інфекції. При застосуванні кортикостероїдів може знижуватися резистентність до інфекцій та може спостерігатися нездатність організму локалізувати інфекцію. Інфекції, викликані будь-яким збудником, у тому числі вірусами, бактеріями, грибками, найпростішими чи гельмінтами, будь-якої локалізації в організмі можуть бути пов'язані із застосуванням кортикостероїдів як монотерапії або в комбінації з іншими імунодепресантами, що впливають на клітинний імунітет, гуморальний імунітет або функцію нейтрофілів. Ці інфекції можуть бути легкими, але можуть бути і тяжкими, а в деяких випадках – летальними. При збільшенні дози кортикостероїдів частота розвитку інфекційних ускладнень збільшується.

Пацієнти, які приймають лікарські засоби, що пригнічують імунну систему, більш сприйнятливі до інфекцій, ніж здорові люди. Вітряна віспа і кір, наприклад, можуть мати більш серйозні або навіть летальні наслідки у неімунізованих дітей або дорослих, які приймають кортикостероїди.

Крім того, кортикостероїди слід з великою обережністю застосовувати пацієнтам із підтвердженими або підозрюваними паразитарними інфекціями, наприклад у випадку стронгілоїдозу (зараження вугрицями). У таких хворих імуносупресія, індукована кортикостероїдами, може призвести до стронгілоїдозної гіперінфекції і дисемінації із поширеною міграцією личинок, що нерідко супроводжується тяжким ентероколітом і потенційно летальною септицемією, викликаною грамнегативними мікроорганізмами.

Кортикостероїди слід призначати обережно при неспецифічному виразковому коліті, якщо є ризик перфорації, утворення абсцесу або іншої гнійної інфекції; при дивертикулах; у разі нещодавно накладених кишкових анастомозів; при активній або латентній виразці пептики.

Не існує єдиної думки щодо ролі кортикостероїдів у терапії пацієнтів із септичним шоком. У ранніх дослідженнях повідомлялося як про позитивні, так і про негативні наслідки застосування кортикостероїдів у цій клінічній ситуації. Результати досліджень, що проводилися пізніше, свідчили про те, що кортикостероїди як додаткова терапія мали сприятливий вплив у пацієнтів із септичним шоком, в яких відзначалася недостатність надниркових залоз. Однак систематичне застосування цих препаратів пацієнтам із септичним шоком не рекомендується. За результатами систематичного огляду даних досліджень після призначення коротких курсів високих доз кортикостероїдів таким пацієнтам був зроблений висновок про відсутність доказових даних на користь такого застосування цих препаратів. Однак метааналіз та огляд даних досліджень показали, що більш тривалі (5-11 днів) курси лікування кортикостероїдами у низьких дозах можуть обумовлювати зменшення летальності, особливо у пацієнтів із септичним шоком, залежним від вазопресорної терапії.

Препарат містить моногідрат лактози, тому пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат. Тривале лікування пацієнтів похилого віку слід проводити з обережністю, оскільки люди похилого віку більш схильні до побічних ефектів, які можуть виникати при прийомі глюкокортикоїдів, наприклад підвищений ризик остеопорозу та затримка рідини в організмі, що може призвести до підвищення артеріального тиску. Одночасне застосування фторхінолонів та глюкокортикоїдів підвищує ризик пошкодження сухожиль, особливо у пацієнтів похилого віку.

При тривалому застосуванні кортикостероїдів може розвинутись задня субкапсулярна катаракта та ядерна катаракта (особливо у дітей), екзофтальм або підвищення внутрішньоочного тиску, що може призвести до глаукоми з можливим ураженням зорового нерва. У пацієнтів, які приймають глюкокортикоїди, зростає ймовірність розвитку вторинних інфекцій ока, спричинених грибами та вірусами.

Імуносупресивні ефекти/підвищена сприйнятливість до інфекцій.

Кортикостероїди можуть підвищувати сприйнятливість до інфекцій; вони можуть маскувати деякі симптоми інфекцій; крім того, на фоні кортикостероїдної терапії можуть розвиватися нові інфекції. При застосуванні кортикостероїдів може знижуватися резистентність до інфекцій та може спостерігатися нездатність організму локалізувати інфекцію. Інфекції, викликані будь-яким збудником, у тому числі вірусами, бактеріями, грибками, найпростішими чи гельмінтами, будь-якої локалізації в організмі можуть бути пов'язані із застосуванням кортикостероїдів як монотерапії або в комбінації з іншими імунодепресантами, що впливають на клітинний імунітет, гуморальний імунітет або функцію нейтрофілів. Ці інфекції можуть бути легкими, але можуть бути і тяжкими, а в деяких випадках – летальними. При збільшенні дози кортикостероїдів частота розвитку інфекційних ускладнень збільшується.

Пацієнти, які приймають лікарські засоби, що пригнічують імунну систему, більш сприйнятливі до інфекцій, ніж здорові люди. Вітряна віспа і кір, наприклад, можуть мати більш серйозні або навіть летальні наслідки у неімунізованих дітей або дорослих, які приймають кортикостероїди. Крім того, кортикостероїди слід з великою обережністю застосовувати пацієнтам із підтвердженими або підозрюваними паразитарними інфекціями, наприклад у випадку стронгілоїдозу (зараження вугрицями). У таких хворих імуносупресія, індукована кортикостероїдами, може призвести до стронгілоїдозної гіперінфекції і дисемінації із поширеною міграцією личинок, що нерідко супроводжується тяжким ентероколітом і потенційно летальною септицемією, викликаною грамнегативними мікроорганізмами.

Не існує єдиної думки щодо ролі кортикостероїдів у терапії пацієнтів із септичним шоком. У ранніх дослідженнях повідомлялося як про позитивні, так і про негативні наслідки застосування кортикостероїдів у цій клінічній ситуації. Результати досліджень, що проводилися пізніше, свідчили про те, що кортикостероїди як додаткова терапія мали сприятливий вплив у пацієнтів із септичним шоком, в яких відзначалася недостатність надниркових залоз. Однак систематичне застосування цих препаратів пацієнтам із септичним шоком не рекомендується. За результатами систематичного огляду даних досліджень після призначення коротких курсів високих доз кортикостероїдів таким пацієнтам був зроблений висновок про відсутність доказових даних на користь такого застосування цих препаратів. Однак метааналіз та огляд даних досліджень показали, що більш тривалі (5-11 днів) курси лікування кортикостероїдами у низьких дозах можуть обумовлювати зменшення летальності, особливо у пацієнтів із септичним шоком, залежним від вазопресорної терапії.

Склеродермічний нирковий криз. У пацієнтів із системною склеродермією при прийомі метилпреднізолону необхідно дотримуватись обережності, внаслідок спостереження збільшення частоти випадків розвитку склеродермічної ниркової кризи (можливо з летальним наслідком) з артеріальною гіпертензією та зниженим діурезом. Слід в установленому порядку контролювати артеріальний тиск та функцію нирок (концентрацію креатиніну плазми). При підозрі на нирковий криз необхідно ретельніше контролювати артеріальний тиск. Кортикостероїди слід застосовувати з обережністю пацієнтам із нирковою недостатністю.

Розлади з боку судин. Пацієнтам з артеріальною гіпертензією кортикостероїди слід застосовувати з обережністю. Також необхідно з обережністю призначати пацієнтам, які приймають ліки від серцевих захворювань, такі як дигоксин, оскільки кортикостероїди можуть спричинити електролітні порушення/гіпокаліємію. Тому слід бути обережними, призначаючи кортикостероїди пацієнтам, які мають тромбоемболічні розлади або схильні до них.

Якщо пацієнт, який отримує стероїдну терапію, піддається впливу незвичайного стресового фактора, слід збільшити дозу швидкодіючих стероїдів до, під час і після стресової ситуації.

Вагітність і лактація

Вагітним і жінкам у період лактації ліки Метипред застосовуються лише під суворим контролем лікаря. Деякі кортикостероїди легко проникають крізь плацентарний бар'єр. В одному ретроспективному дослідженні матерів, які приймали кортикостероїди, відзначалося збільшення частоти випадків низької ваги новонароджених. Хоча недостатність надниркових залоз у новонароджених, які піддавалися впливу кортикостероїдів внутрішньоутробно, відзначається рідко, новонароджені від матерів, які отримували досить високі дози кортикостероїдів під час вагітності, повинні бути ретельними наглядом для можливості своєчасного виявлення ознак недостатності надниркових залоз. Вплив кортикостероїдів на перебіг та наслідки пологів невідомий. У новонароджених, матері яких під час вагітності отримували тривале лікування кортикостероїдами, спостерігалися випадки виникнення катаракти.

Дітям

Медикамент використовується в педіатричній практиці, але слід ретельно відстежувати особливості росту та розвитку дітей.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Вплив кортикостероїдів на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не був систематично оцінений. Під час лікування кортикостероїдами можливе виникнення таких побічних реакцій, як запаморочення, вертиго, порушення зору, втома. У цьому випадку пацієнтам не слід керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

• Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи). Невідомо: синдром лізису пухлини, саркома Капоші.
• Інфекції та інвазії. Часто: інфекції. Невідомо: опортуністичні інфекції.
• Порушення з боку імунної системи. Невідомо: гіперчутливість до лікарського засобу (включаючи анафілактичні та подібні реакції, зокрема циркуляційний шок, зупинка серця, бронхоспазм).
• Порушення з боку крові та лімфатичної системи. Невідомо: лейкоцитоз.
• Порушення з боку ендокринної системи. Часто: інгібування ендогенної секреції АКТГ та кортизолу (при тривалому застосуванні), синдром Кушинга. Невідомо: гіпопітуїтаризм, синдром відміни стероїдів.
• Метаболічні та аліментарні розлади. Часто: затримка натрію, затримка рідини в організмі. Невідомо: метаболічний ацидоз, гіпокаліємічний алкалоз, дисліпідемія, порушення толерантності до глюкози, підвищена потреба в інсуліні (або пероральних протидіабетичних засобах при цукровому діабеті), ліпоматоз, підвищений апетит (що може призвести до збільшення маси тіла), епідуральний ліпоматоз, підвищена концентрація сечовини в крові, негативний баланс азоту (через катаболізм білка).
• Психічні розлади. Часто: порушення настрою, стан ейфорії. У дітей найбільш частими побічними реакціями були перепади настрою, патологічна поведінка, безсоння, дратівливість. Невідомо: зміна настрою, психологічна залежність, суїцидальне мислення, психози (у тому числі манія, марення, галюцинації та шизофренія або посилення шизофренії), психічний розлад, сплутаність свідомості, тривожність, зміни особистості, патологічна поведінка, безсоння, дратівливість.
• Порушення з боку нервової системи. Невідомо: підвищення внутрішньочерепного тиску [з набряком диска зорового нерва (доброякісна внутрішньочерепна гіпертензія)], судоми, амнезія, когнітивний розлад, запаморочення, головний біль.
• Розлади з боку органів слуху та вестибулярного апарату. Невідомо: вертиго.
• Порушення з боку органів зору. Часто: катаракта. Невідомо: глаукома, екзофтальм, потоншення склери та рогівки, хоріоретинопатія, затуманений зір.
• Порушення з боку серцево-судинної системи. Часто: артеріальна гіпертензія. Невідомо: артеріальна гіпотензія, артеріальна емболія, тромботичні явища. Застійна серцева недостатність (у пацієнтів зі схильністю до її розвитку), серцева аритмія, розрив міокарда після інфаркту міокарда.
• Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння. Невідомо: легенева емболія, гикавка.
• Порушення з боку шлунково-кишкового тракту. Часто: пептична виразка (може бути з перфорацією та кровотечею). Невідомо: шлункова кровотеча, перфорація кишечнику, панкреатит, перитоніт, виразковий езофагіт, езофагіт, здуття живота, біль у животі, діарея, диспепсія, нудота.
• Порушення з боку гепатобіліарної системи. Невідомо: підвищення рівня печінкових ферментів.
• Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини. Часто: периферичний набряк, синці, атрофія шкіри, акне. Невідомо: ангіоневротичний набряк, гірсутизм, петехії, телеангіектазія, стрії шкіри, гіпо- та гіперпігментація шкіри, висипання, еритема, гіпергідроз, свербіж, кропив'янка.
• Порушення з боку скелетно-м'язової системи і сполучної тканини. Часто: затримка росту (у дітей), м'язова слабкість, остеопороз. Невідомо: остеонекроз, патологічні переломи, атрофія м'язів, нейропатична артропатія, артралгія, міалгія.
• Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів. Невідомо: склеродермічний нирковий криз*.
• Порушення функції репродуктивної системи і молочних залоз. Невідомо: нерегулярні менструації.
• Загальні розлади. Часто: порушення загоєння ран. Невідомо: втомлюваність, загальне нездужання.
• Дослідження. Часто: зниження рівня калію в крові. Невідомо: підвищення рівнів печінкових ферментів аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази та підвищення рівня лужної фосфатази в крові, підвищення внутрішньоочного тиску, зниження толерантності до вуглеводів, підвищення рівня кальцію в сечі, пригнічення реакцій при проведенні шкірних тестів.
• Ушкодження. Невідомо: розрив сухожилля (зокрема ахіллового сухожилля), компресійний перелом хребта.

У разі прояву симптомів, не вказаних в інструкції, необхідно звернутися до лікаря.

Симптоматика: у разі передозування ліків Метипред проявляється хронічна інтоксикація, що супроводжується пригніченням функції надниркових залоз.

Терапія: у цьому разі потрібне промивання шлунка, прийом сорбентів і поступове зниження дози медикаменту. Метилпреднізолон виводиться при діалізі.

Пластиковий флакон, що містить таблетки Метипред у кількості 30 шт, упакований у картонну упаковку.

Зберігається препарат 2 роки від дати виробництва.

Медикамент зберігається при температурі до 25 °C у вторинній упаковці.

Фармацевтична компанія «ОРІОН КОРПОРЕЙШН», країна-виробник Фінляндія.

Медикамент відпускається з аптеки за рецептом лікаря.

1. Компендіум — лікарські препарати;
2. Державний реєстр лікарських засобів;
3. JAMA.